Un estudio revela un nuevo mecanismo para la rápida evolución de las infecciones multirresistentes en pacientes

Un estudio de investigación dirigido por la Universidad de Oxford proporciona una nueva perspectiva transformadora sobre cómo surge la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en pacientes con infecciones bacterianas. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Comunicaciones de la naturalezapodría ayudar a desarrollar intervenciones más eficaces para prevenir el desarrollo de infecciones por RAM en pacientes vulnerables.

Los hallazgos del estudio desafían la visión tradicional de que las personas generalmente están infectadas por un solo clon genético (o ‘cepa’) de bacterias patógenas, y que la resistencia al tratamiento con antibióticos evoluciona debido a la selección natural de nuevas mutaciones genéticas que ocurren durante la infección. Los resultados sugieren que, en cambio, los pacientes suelen estar coinfectados por múltiples clones de patógenos, y la resistencia surge como resultado de la selección de clones resistentes preexistentes, en lugar de nuevas mutaciones.

Los investigadores utilizaron un enfoque novedoso que estudió los cambios en la diversidad genética y la resistencia a los antibióticos de una especie de bacteria patógena (Pseudomonas aeruginosa) recogidos de pacientes antes y después del tratamiento con antibióticos. Las muestras se aislaron de 35 pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) en 12 hospitales europeos.. Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista que es una causa importante de infecciones hospitalarias, particularmente en pacientes inmunodeprimidos y en estado crítico, y se cree que causa más de 550 000 muertes en todo el mundo cada año.

Cada paciente fue examinado para Pseudomonas aeruginosa poco después de ser admitido en la UCI, y luego se recolectaron muestras a intervalos regulares. Los investigadores utilizaron una combinación de análisis genómicos y pruebas de desafío con antibióticos para cuantificar la diversidad bacteriana y la resistencia a los antibióticos dentro del paciente.

La mayoría de los pacientes del estudio (aproximadamente dos tercios) estaban infectados por un solo Pseudomonas cepa. La AMR evolucionó en algunos de estos pacientes debido a la propagación de nuevas mutaciones de resistencia que ocurrieron durante la infección, lo que respalda el modelo convencional de adquisición de resistencia. Sorprendentemente, los autores encontraron que el tercio restante de los pacientes en realidad estaban infectados por múltiples cepas de Pseudomonas.

De manera crucial, la resistencia aumentó en aproximadamente un 20 % más cuando los pacientes con infecciones por cepas mixtas fueron tratados con antibióticos, en comparación con los pacientes con infecciones por cepas únicas. El rápido aumento de la resistencia en pacientes con infecciones por cepas mixtas fue impulsado por la selección natural de cepas resistentes preexistentes que ya estaban presentes al inicio del tratamiento con antibióticos. Estas cepas generalmente constituían una minoría de la población de patógenos que estaba presente al comienzo del tratamiento con antibióticos, pero los genes de resistencia a los antibióticos que portaban les dieron una fuerte ventaja selectiva bajo el tratamiento con antibióticos.

Sin embargo, aunque la AMR surgió más rápidamente en infecciones de múltiples cepas, los hallazgos sugieren que también puede perderse más rápidamente en estas condiciones. Cuando se cultivaron muestras de pacientes con cepas únicas y cepas mixtas en ausencia de antibióticos, las cepas AMR crecieron más lentamente en comparación con las cepas no AMR. Esto respalda la hipótesis de que los genes AMR conllevan compensaciones de aptitud, de modo que se seleccionan en contra cuando no hay antibióticos presentes. Estas compensaciones fueron más fuertes en las poblaciones de cepas mixtas que en las poblaciones de una sola cepa, lo que sugiere que la diversidad dentro del huésped también puede impulsar la pérdida de resistencia en ausencia de tratamiento con antibióticos.

Según los investigadores, los hallazgos sugieren que las intervenciones destinadas a limitar la propagación de bacterias entre pacientes (como la mejora del saneamiento y las medidas de control de infecciones) pueden ser una intervención más eficaz para combatir la resistencia a los antimicrobianos que las intervenciones que tienen como objetivo prevenir nuevas mutaciones de resistencia que surgen durante la infección. , como fármacos que disminuyen la tasa de mutación bacteriana. Es probable que esto sea especialmente importante en entornos donde la tasa de infección es alta, como los pacientes con inmunidad comprometida.

Los hallazgos también sugieren que las pruebas clínicas deberían avanzar hacia la captura de la diversidad de cepas de patógenos presentes en las infecciones, en lugar de analizar solo una pequeña cantidad de aislados de patógenos (basándose en el supuesto de que la población de patógenos es efectivamente clonal). Esto podría permitir predicciones más precisas sobre si los tratamientos con antibióticos tendrán éxito o no en pacientes individuales, de forma similar a cómo las mediciones de la diversidad en las poblaciones de células cancerosas pueden ayudar a predecir el éxito de la quimioterapia.

El investigador principal, el profesor Craig Maclean, del Departamento de Biología de la Universidad de Oxford, dijo: «El hallazgo clave de este estudio es que la resistencia evoluciona rápidamente en pacientes colonizados por diversos Pseudomonas aeruginosa poblaciones debido a la selección de cepas resistentes preexistentes. La velocidad a la que evoluciona la resistencia en los pacientes varía ampliamente entre los patógenos, y especulamos que los altos niveles de diversidad dentro del huésped pueden explicar por qué algunos patógenos, como Pseudomonasadaptarse rápidamente al tratamiento con antibióticos.’

Añadió: «Los métodos de diagnóstico que utilizamos para estudiar la resistencia a los antibióticos en muestras de pacientes han cambiado muy lentamente con el tiempo, y nuestros hallazgos subrayan la importancia de desarrollar nuevos métodos de diagnóstico que facilitarán la evaluación de la diversidad de poblaciones de patógenos en muestras de pacientes». ‘

La Organización Mundial de la Salud ha declarado que la RAM es una de las 10 principales amenazas mundiales para la salud pública a las que se enfrenta la humanidad. La RAM se produce cuando las bacterias, los virus, los hongos y los parásitos ya no responden a medicamentos como los antibióticos, lo que hace que las infecciones sean cada vez más difíciles o imposibles de tratar. De particular preocupación es la rápida propagación de bacterias patógenas multirresistentes, que no pueden tratarse con ninguno de los medicamentos antimicrobianos existentes. En 2019, la RAM se asoció con casi 5 millones de muertes en todo el mundo.

El profesor Willem van Schaik, director del Instituto de Microbiología e Infecciones de la Universidad de Birmingham (que no participó directamente en el estudio) dijo: «Este estudio sugiere fuertemente que es posible que sea necesario ampliar los procedimientos de diagnóstico clínico para incluir más de una cepa». de un paciente, para capturar con precisión la diversidad genética y el potencial de resistencia a los antibióticos de las cepas que colonizan a los pacientes en estado crítico. También destaca la importancia de los esfuerzos continuos de prevención de infecciones que tienen como objetivo reducir el riesgo de que los pacientes hospitalizados sean colonizados y, posteriormente, infectados por patógenos oportunistas durante su estadía en el hospital”.

Sharon Peacock, profesora de Microbiología y Salud Pública de la Universidad de Cambridge (que no participó directamente en el estudio), dijo: «Las infecciones resistentes a múltiples fármacos causadas por una variedad de organismos, incluidos Pseudomonas aeruginosa son un gran desafío para el manejo de pacientes en UCI en todo el mundo. Los hallazgos de este estudio agregan más evidencia de la importancia vital de las medidas de prevención y control de infecciones en las UCI y los entornos hospitalarios que reducen el riesgo de adquirir P. aeruginosa y otros organismos patógenos.’