Más de 200 virus pueden infectar y causar enfermedades en humanos; la mayoría de nosotros seremos infectados por varios a lo largo de nuestra vida. ¿Un encuentro con un virus influye en la forma en que su sistema inmunológico responde a otro diferente? Si es así, ¿cómo? ¿Debilita tus defensas, las aumenta o tiene algún otro impacto?
Estas son preguntas que los científicos del Laboratorio de Virología y Enfermedades Infecciosas de la Universidad Rockefeller, dirigido por Charles M. Rice, y el Laboratorio de Epigenética e Inmunidad de Weill Cornell Medicine, dirigido por Steven Z. Josefowicz, se unieron para responder en un nuevo estudio publicado en diario Inmunidad. Al analizar ratones que habían sido infectados primero con el SARS-CoV-2 y luego con el virus de la influenza A, los científicos descubrieron que haberse recuperado de la COVID tenía un efecto protector contra los peores efectos de la gripe, y que esta respuesta de memoria provenía de un rincón inesperado del sistema inmunológico.
Resultó que los cambios epigenéticos en los macrófagos (células inmunes innatas que se encuentran entre las primeras en responder a una amenaza) habían desarrollado una especie de «memoria» después de la COVID que permitió a estas células montar una mejor defensa contra un virus no relacionado. Durante mucho tiempo se pensó que la memoria inmunológica se limitaba a las células inmunitarias adaptativas, aunque trabajos recientes han desafiado este dogma. Lo más intrigante es que lo que recordaban los macrófagos no era exclusivo de ningún virus en particular.
Los hallazgos aumentan nuestra comprensión de la memoria inmune innata y pueden permitir a los investigadores explotar el fenómeno de nuevas formas para crear terapias que confieren una protección generalizada contra múltiples virus.
«La memoria inmune es fundamental para defenderse de enfermedades recurrentes causadas por patógenos. Lo interesante de nuestro estudio es que hemos descubierto una memoria inmune antiviral ampliamente eficaz en los macrófagos después de la infección por SARS-CoV-2 que puede reducir la enfermedad causada por un virus completamente diferente. «, dice el primer autor Alexander Lercher, becario postdoctoral en el laboratorio.
«Una comprensión más detallada de estos mecanismos podría ayudar al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que cubran una variedad de virus respiratorios», dice Rice.
«Fue muy emocionante formar equipo con Alex y Charlie y profundizar en los mecanismos epigenéticos que codifican esta memoria antiviral general», añade Josefowicz. «Las implicaciones son profundas. Si podemos caminar con inmunidad reforzada durante meses después de una temporada de infecciones respiratorias, ¿cuáles son las implicaciones para las tendencias estacionales en estas infecciones? ¿Cuánta variación humana, genética y epigenética, existe en estas caminos?»
efecto en cascada
Cuando un virus invade el cuerpo, unas moléculas de señalización llamadas citoquinas instruyen a las células inmunes innatas, como los macrófagos, a perseguir y consumir cualquier cosa que haga sonar su alarma. A este enfoque único le sigue un ataque dirigido por parte de células inmunitarias adaptativas, como las células T, que identifican un antígeno específico del virus, adaptan su ofensiva hacia él y lo recuerdan a largo plazo para luchar contra futuras invasiones del virus. mismo virus.
Sin embargo, los descubrimientos de las últimas dos décadas muestran que las respuestas inmunes innatas pueden conducir a la memoria celular. En múltiples estudios, por ejemplo, los investigadores descubrieron que las personas que habían recibido la vacuna viva atenuada del Bacillus Calmette-Guérin, cuyo objetivo es proteger contra la tuberculosis, provocaban respuestas de memoria inmune innata que duran meses y brindan protección contra infecciones no relacionadas.
Pero poco se sabe cómo se desarrolla esta memoria inmunitaria ampliamente eficaz. En 2020, Lercher comenzó a investigar el fenómeno utilizando virus de amplia circulación: el SARS-CoV-2, entonces el patógeno mundial más dominante, y el virus de la influenza A, un flagelo recurrente que azota a la humanidad desde la pandemia de 1918, cuando pasó de las aves a los humanos, propagándose. globalmente y matando a millones.
Activar el interruptor de los genes
Lercher y sus colegas se propusieron investigar las consecuencias a largo plazo de infecciones pasadas por SARS-CoV-2 en el sistema respiratorio. Centraron su análisis en las células de los pulmones y descubrieron que los macrófagos alveolares, ubicados en las vías respiratorias, adquirieron un nuevo programa epigenético después de la infección. Más específicamente, descubrieron que la cromatina que empaqueta los genes era más accesible alrededor de los genes antivirales, lo que los dejaba «listos para funcionar» después de la recuperación de la COVID.
Estos resultados no se limitaron a los ratones. Al analizar muestras de personas que se habían recuperado de COVID leve, los investigadores encontraron cambios epigenéticos similares en los monocitos de la sangre, las células progenitoras de los macrófagos.
El resultado de esta reprogramación epigenética es el recuerdo de infecciones previas y una respuesta inmune alterada a las futuras.
Memoria aguda
Debido a que los macrófagos en los pulmones de ratones recuperados de COVID habían adquirido una memoria inmune antiviral innata impresa en su cromatina, podían combatir con mayor éxito la enfermedad causada por un nuevo invasor viral. En comparación con los ratones ingenuos, tenían menos síntomas de la enfermedad de la influenza A, como una pérdida de peso significativa o respuestas inflamatorias desreguladas, y tasas de mortalidad más bajas.
«El hecho de que el ARN viral por sí solo parezca ser capaz de desencadenar la memoria en los macrófagos sienta las bases para que esta memoria sea independiente del antígeno», dice Lercher. «Están reconociendo un patrón que comparten muchos virus, a diferencia de un antígeno específico de un virus».
Los investigadores confirmaron esto exponiendo ratones a una imitación sintética de un virus de ARN y encontraron respuestas de memoria similares a las que habían observado después de la infección por SARS-CoV-2.
Curiosamente, cuando se trataba de combatir la infección secundaria por gripe, los macrófagos sintonizados con la memoria superaron a las células T adaptativas. «Los macrófagos son realmente los que impulsan esta respuesta», dice Lercher.
Finalmente, para probar qué tan aguda era la memoria de los macrófagos, los investigadores los extrajeron de ratones recuperados, los transfirieron a ratones ingenuos y luego los infectaron con el virus de la influenza A. Entonces, si los macrófagos recuperados estuvieran a la altura de la tarea, los ratones receptores deberían desarrollar una enfermedad menos grave tras la infección por influenza A.
Ellos eran. «A los ratones ingenuos a los que se les implantaron macrófagos recuperados les fue mejor contra la influenza que a los ratones a los que se les implantaron macrófagos ingenuos», dice Lercher.
Preparación para una pandemia
En el futuro, los investigadores quieren identificar cuáles son los factores críticos para establecer la memoria inmune innata. «En un mundo ideal, encontraríamos uno o varios factores que conducen a la formación de esta memoria en los macrófagos y otras células innatas, y luego lo explotaríamos para desarrollar terapias que ofrecieran una amplia protección contra muchos virus», dice Rice.
Este enfoque podría resultar especialmente útil ante una posible pandemia. «Si hubiera un nuevo patógeno emergente en el horizonte, por ejemplo, sería bueno tener una terapia que aumentara la inmunidad antiviral general durante el próximo mes», dice Lercher. «Eso todavía está muy lejos y es necesario realizar muchas más investigaciones, pero creo que algún día podría ser posible».
