Los gusanos fbxl-1 (ok3741) tenían una función neuromotora alterada. (A) Descripción general experimental de la tasa de bomba faríngea (Video complementario 1). WT C. elegans animal observado bajo microscopio de disección utilizando iluminación oblicua; el molinillo aparece como un punto blanco (flecha) en el bulbo terminal. (B) Tasas de bombeo faríngeo de fbxl-1(ok3741) y gusanos WT en la etapa adulta de 1 y 6 días (n = 20 por cepa en la etapa adulta de 1 día; n = 25 por cepa en la etapa adulta de 6 días) . Se aplicó el método de corrección de Bonferroni para tener en cuenta las comparaciones múltiples y aún se mantuvieron los hallazgos significativos. (C) fbxl-1 (ok3741) y tasa de curvatura del cuerpo WT en placas de agar (videos complementarios 2 y 3). n = 25 gusanos por cepa; Se realizaron 5 réplicas biológicas. (D–F) Análisis de actividad de natación de gusanos en medios líquidos. (D y E) Se transfirieron cinco gusanos a cada gota de medio líquido (barra de escala: 1 mm) en un portaobjetos de vidrio. Se registró la actividad de los 5 gusanos en conjunto y se analizó el cambio de píxeles utilizando ZebraLab. (F) La actividad de natación del gusano fbxl-1 (ok3741) fue significativamente menor que la de los gusanos WT (Videos complementarios 4 y 5). Cada punto indica la actividad total de 5 gusanos en una sola réplica técnica. n = 12 para WT; n = 11 para fbxl-1(ok3741); con un total de 60 gusanos WT y 55 fbxl-1(ok3741) analizados en 4 réplicas biológicas. (G-J) Ensayo de actividad de paliza. (G) Cada gusano fbxl-1 (ok3741) y WT se transfirió a 5 μL de medios líquidos para el análisis de actividad de gusano individual mediante el complemento wrMTrck (ImageJ). El gráfico muestra el BBPS, que disminuyó significativamente en los gusanos fbxl-1 (ok3741) en comparación con los gusanos WT. Cada punto indica la actividad de un gusano individual. n = 36 cada cepa. (H e I) Rastros representativos de movimientos de gusanos detectados por análisis wrMtrck. Los gusanos fbxl-1(ok3741) mostraron menos actividad y movimientos descoordinados que los gusanos WT. (J) Imágenes de mayor aumento de rastros de gusanos WT y fbxl-1 (ok3741) individuales representativos. Los datos se muestran como la media ± SD. La significancia se determinó utilizando la prueba t de Student para datos no apareados. *P JCI Insight (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.156346
Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han descubierto una molécula que puede tener beneficios terapéuticos para niños con una forma de enfermedad mitocondrial potencialmente mortal. Los hallazgos fueron publicados en la revista Perspectiva de la JCI.
La enfermedad mitocondrial puede describir una amplia variedad de condiciones caracterizadas por diferentes síntomas y un rango de gravedad. Sin embargo, todas estas condiciones están vinculadas a problemas relacionados con las mitocondrias. Las enfermedades mitocondriales primarias son una clase creciente de trastornos mitocondriales de base genética, causados por mutaciones heredadas en cualquiera de varios cientos de genes diferentes.
Una forma particularmente grave de enfermedad mitocondrial primaria es causada por una variante en el gen F-Box y Leucine Rich Repeat Protein 4 (FBXL4). A nivel microscópico, este trastorno interrumpe el complejo de la cadena respiratoria mitocondrial que convierte el oxígeno y los nutrientes en energía, al mismo tiempo que provoca una acumulación de ácido láctico. La condición afecta múltiples sistemas en el cuerpo y puede resultar en varios síntomas que incluyen tono muscular debilitado, crecimiento lento, retrasos en el desarrollo, deterioro de las habilidades motoras y del habla, convulsiones y problemas renales. Los bebés diagnosticados con este trastorno a menudo solo viven hasta la niñez temprana, lo que genera la necesidad de investigar nuevas intervenciones terapéuticas para estos pacientes en estado crítico.
«Por lo general, son niños muy enfermos. Desde que nuestro grupo de investigación descubrió el gen que causó esta forma de enfermedad mitocondrial hace una década, nos hemos esforzado por encontrar una intervención de verdadero valor terapéutico», dijo la autora principal del estudio, Marni Falk, MD. , Profesor de Pediatría y Director Ejecutivo del Programa de Medicina Mitocondrial en CHOP. «Este estudio es verdaderamente la culminación de la traducción de la investigación básica en hallazgos clínicamente relevantes que representan un gran avance en la comprensión de cómo podríamos mejorar la salud de estos pacientes, junto con la amplitud de los efectos celulares que el tratamiento puede tener».
En este estudio, los investigadores analizaron 12 posibles candidatos a fármacos y probaron su eficacia en modelos microscópicos de gusanos redondos C. elegans recién creados con variantes patogénicas del gen FBXL4. De estos candidatos, el dicloroacetato (DCA) demostró claros efectos beneficiosos sobre la actividad neuromotora y la función mitocondrial. Luego se realizaron estudios de validación tanto en modelos animales de pez cebra como en líneas celulares de fibroblastos de pacientes FBXL4 humanos, donde el DCA evitó la muerte cerebral inducida por factores estresantes, el deterioro de las funciones neurológicas y musculares, la disfunción mitocondrial y otros defectos mitocondriales inducidos por factores estresantes.
«Observamos no solo una reducción en los niveles de lactato tisular, sino también una mejora en el contenido de mitocondrias cuando los modelos de la enfermedad FBXL4 se trataron con DCA», dijo Manuela Lavorato, Ph.D., profesora asistente de investigación en la Facultad de Medicina y Medicina de la Universidad de Pensilvania. el Programa Fronterizo de Medicina Mitocondrial en CHOP y primer autor del estudio. «Sin otras opciones aprobadas, creemos que nuestros hallazgos positivos con respecto al DCA para el tratamiento de la enfermedad mitocondrial FBXL4 deberían conducir a su estudio clínico riguroso en pacientes humanos».
La falta de mitocondrias causa enfermedades graves en los niños
Manuela Lavorato et al, El dicloroacetato mejora la función, la fisiología y la morfología mitocondrial en modelos de enfermedad FBXL4, Perspectiva de la JCI (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.156346
Citación: Los investigadores descubren la primera opción terapéutica para pacientes con una forma rara y agresiva de enfermedad mitocondrial (31 de agosto de 2022) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-08-therapeutic-option-patients-rare-aggressive .html
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