Los científicos reevalúan el papel de las células ‘zombis’ que la medicina antienvejecimiento ha tratado de eliminar

No todas las células senescentes son «zombis» dañinos que deben eliminarse para prevenir enfermedades relacionadas con la edad, según una nueva investigación de UC San Francisco, que descubrió que algunas de ellas están incrustadas en tejidos jóvenes y sanos y promueven la reparación normal del daño.

Los científicos ahora han visto estas células en acción en el tejido pulmonar, así como en otros órganos que sirven como barreras en el cuerpo, como el intestino delgado, el colon y la piel. Cuando usaron medicamentos llamados senolíticos para matar estas células, las lesiones en los tejidos pulmonares se curaron más lentamente.

«Las células senescentes pueden ocupar nichos con posiciones privilegiadas como ‘centinelas’ que monitorean el tejido en busca de lesiones y responden estimulando a las células madre cercanas para que crezcan e inicien la reparación», dijo Tien Peng, MD, profesor asociado de medicina pulmonar, de cuidados intensivos, de alergias y del sueño. y autor principal del estudio, que aparece en Ciencias el 13 de octubre de 2022.

Las células envejecidas pueden dañar y curar

Peng dijo que era comprensible que los científicos al principio consideraran las células senescentes como puramente perjudiciales. A medida que las personas envejecen, se acumulan células senescentes que tienen características de células viejas y desgastadas, incluida la incapacidad de producir células nuevas. En lugar de morir como las células envejecidas normales, siguen viviendo, arrojando un cóctel de compuestos inflamatorios que forman el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Estos factores están relacionados con la enfermedad de Alzheimer, la artritis y otras enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer. Se les acuñó el nombre pegadizo de «células zombi».

Usando senolíticos que atacan y matan a las «células zombis», los investigadores hicieron el emocionante descubrimiento de que eliminar las células senescentes de los animales frustró o disminuyó las enfermedades relacionadas con la edad y extendió la vida útil de los animales. A partir de entonces, se produjo un auge de la actividad en los laboratorios de investigación y las empresas farmacéuticas centradas en descubrir y refinar versiones más potentes de estos fármacos.

Pero matar las células senescentes tiene sus peligros, dijo Peng. Por un lado, este estudio actual mostró que las células senescentes también poseen la capacidad de promover la curación normal a través de la activación de la reparación de células madre. «Nuestro estudio sugiere que los senolíticos podrían afectar negativamente la reparación normal, pero también tienen el potencial de atacar enfermedades en las que las células senescentes impulsan el comportamiento patológico de las células madre», dijo Peng.

Iluminando células senescentes

Un desafío importante para el estudio de las células senescentes es que los biomarcadores de la senescencia (como el gen p16) a menudo son bastante escasos, lo que dificulta la detección de las células. En los primeros experimentos, los investigadores extrajeron células llamadas fibroblastos en placas de cultivo, permitiéndoles crecer y producir suficientes células para experimentar, y luego sometieron a estrés a las células con sustancias químicas que las indujeron a volverse senescentes. Pero en los organismos vivos, las células interactúan con los tejidos que las rodean, afectando fuertemente la actividad genética de las células. Esto significa que las características de las células que crecen aisladas en una placa de vidrio pueden ser bastante diferentes de las de las células en su entorno natural.

Para crear una herramienta más poderosa para sus estudios, la becaria postdoctoral Nabora Reyes de Barboza, Ph.D. y sus colegas mejoraron una técnica común de fusionar un gen relevante, en este caso, el gen p16, que es demasiado activo en las células senescentes, con proteína fluorescente verde (GFP) como marcador que puede revelar la ubicación de las células bajo luz ultravioleta . Al mejorar la cantidad y la estabilidad de la proteína fluorescente verde en estas células senescentes, Reyes amplificó en gran medida la señal fluorescente, lo que finalmente permitió a los investigadores ver las células senescentes en su hábitat natural de tejidos vivos.

Los ‘zombies’ estimulan las células madre poco después del nacimiento

Usando esta herramienta altamente sensible, los investigadores encontraron que las células senescentes existen en tejidos jóvenes y sanos en mayor medida de lo que se pensaba anteriormente, y en realidad comienzan a aparecer poco después del nacimiento. Los científicos también identificaron factores de crecimiento específicos que las células senescentes secretan para estimular a las células madre a crecer y reparar tejidos. Relevante para el envejecimiento y la lesión tisular es el descubrimiento de que las células del sistema inmunitario, como los macrófagos y los monocitos, pueden activar las células senescentes, lo que sugiere que la inflamación observada en el tejido envejecido o dañado es un modificador crítico de la actividad y regeneración de las células senescentes.

En sus estudios del tejido pulmonar, el equipo de Peng observó células senescentes con un brillo verde junto a las células madre en la membrana basal que sirve como una barrera que evita que células extrañas y sustancias químicas dañinas ingresen al cuerpo y también permite que el oxígeno se difunda del aire en los pulmones hacia tejidos subyacentes. Se pueden producir daños en esta interfaz dinámica. El equipo vio células senescentes en posiciones similares en otros órganos de barrera, como el intestino delgado, el colon y la piel, y sus experimentos confirmaron que si las células senescentes se eliminaban con senolíticos, las células madre pulmonares no podían reparar adecuadamente la superficie de la barrera. Leanne Jones, Ph.D., directora del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento Bakar de la UCSF y profesora subvencionada Stuart Lindsay en Patología Experimental, dijo que el estudio de Peng es realmente significativo para el campo de la investigación sobre el envejecimiento, donde el objetivo es ayudar a las personas a vivir más años y de manera más saludable. vive.

«Los estudios sugieren que la investigación de los senolíticos debería centrarse en reconocer y dirigirse con precisión a las células senescentes dañinas, tal vez ante los primeros signos de la enfermedad, dejando intactas las útiles», dijo. «Estos hallazgos enfatizan la necesidad de desarrollar mejores medicamentos y moléculas pequeñas que se dirijan a subconjuntos específicos de células senescentes que están implicadas en la enfermedad en lugar de en la regeneración».

Otros autores incluyen a Nabora Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jinyoung Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Michael Matthay y Dean Shappard del Departamento de Medicina, Pulmonar y Crítico. Care Division, Peri Matatia y Ari Molofsky del Departamento de Medicina de Laboratorio, Makato Nakanishi de la Universidad de Tokio y Judith Campisi del Buck Institute.