Investigadores de la Universidad de California en Irvine han desarrollado una enzima de ADN, o ADNzima, que puede distinguir entre dos cadenas de ARN dentro de una célula y cortar la cadena asociada a la enfermedad mientras deja intacta la cadena sana. Esta innovadora tecnología de «silenciamiento de genes» podría revolucionar el desarrollo de ADNzimas para tratar el cáncer, las enfermedades infecciosas y los trastornos neurológicos.
Las ADNzimas son enzimas de ácidos nucleicos que cortan otras moléculas. A través de la química, el equipo de UCI desarrolló la enzima Dz 46, que se dirige específicamente a la mutación de ARN específica del alelo en el gen KRAS, el principal regulador del crecimiento y la división celular, que se encuentra en el 25 por ciento de todos los cánceres humanos. Una descripción de cómo el equipo logró la evolución de esta enzima se publicó recientemente en la revista en línea Nature Communications.
«Generar ADNzimas que puedan funcionar de manera efectiva en las condiciones naturales de los sistemas celulares ha sido más desafiante de lo esperado», dijo el autor correspondiente John Chaput, profesor de ciencias farmacéuticas de la UCI. «Nuestros resultados sugieren que la evolución química podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias para una amplia gama de enfermedades».
El silenciamiento de genes ha estado disponible durante más de 20 años y algunos medicamentos aprobados por la FDA incorporan varias versiones de la tecnología, pero ninguno puede distinguir una mutación de un solo punto en una cadena de ARN. El beneficio de la enzima Dz 46 es que puede identificar y cortar una mutación genética específica, ofreciendo a los pacientes un tratamiento médico innovador y de precisión.
La ADNzima se parece a la letra griega omega y actúa como catalizador al acelerar las reacciones químicas. Los «brazos» de la izquierda y la derecha se unen a la región objetivo del ARN. El bucle se une al magnesio y pliega y corta el ARN en un sitio muy específico. Pero la generación de enzimas de ADN con una actividad robusta de recambio múltiple en condiciones fisiológicas requería algo de ingenio, porque las enzimas de ADN normalmente dependen mucho de las concentraciones de magnesio que no se encuentran dentro de una célula humana.
«Resolvimos ese problema mediante la reingeniería de la ADNzima usando química para reducir su dependencia del magnesio y lo hicimos de tal manera que pudiéramos mantener una alta actividad de recambio catalítico», dijo Chaput. «El nuestro es uno de los primeros, si no el primero, ejemplo de lograr eso. Los siguientes pasos son avanzar Dz 46 hasta el punto en que esté listo para ensayos preclínicos».
Los miembros del equipo Kim Thien Nguyen, científica del proyecto, y Turnee N. Malik, becaria postdoctoral, ambas del Departamento de Ciencias Farmacéuticas, también participaron en este estudio.
Los investigadores y la UCI han presentado solicitudes de patentes provisionales sobre la composición química y la preferencia de escisión de Dz 46. Chaput es consultor de la empresa de desarrollo de fármacos 1E Therapeutics, que apoyó este trabajo.
