Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han desarrollado una plataforma de inmunoterapia contra el cáncer guiada por ultrasonido que genera inmunidad antitumoral sistémica y mejora la eficacia terapéutica del bloqueo del punto de control inmunitario. Los hallazgos del estudio preclínico se publicaron hoy en Naturaleza Nanotecnología.
Como la primera plataforma de su tipo, el enfoque de inmunoterapia del cáncer guiada por ultrasonido asistida por microburbujas (MUSIC) emplea nanocomplejos combinados con microburbujas para administrar monofosfato de adenosina monofosfato cíclico de guanosina (cGAMP), un inmunotransmisor involucrado en la inmunidad contra el cáncer. en células presentadoras de antígeno (APC). Dentro de las APC, las microburbujas liberan cGAMP para activar la vía del estimulador de genes de interferón (STING) de GMP-AMP sintasa (cGAS), que estimula las respuestas de interferón tipo I que son esenciales para preparar las células T específicas del tumor.
En el estudio preclínico, la estrategia MUSIC demostró una tasa de erradicación tumoral completa del 60 % cuando se administró como monoterapia en modelos de cáncer de mama. Cuando se combinó con un anticuerpo anti-PD-1, MUSIC mejoró significativamente las respuestas antitumorales con efectos de toxicidad mínimos, incluido un mayor control del tumor primario y una menor progresión de la enfermedad sistémica. Además, la terapia combinada demostró un beneficio de supervivencia superior, con un aumento del 76 % en la mediana de supervivencia en comparación con cualquiera de las terapias solas.
«Al investigar los mecanismos de acción para producir una activación sólida de STING, identificamos una nueva estrategia para activar las respuestas inmunitarias antitumorales tanto innatas como adaptativas», dijo Wen Jiang, MD, Ph.D., profesor asistente de Oncología Radioterápica y director del estudio. coautor principal. «Nuestros hallazgos muestran que la estrategia MUSIC es capaz de allanar el camino hacia nuevas estrategias guiadas por imágenes para la inmunoterapia dirigida contra el cáncer».
La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer, ofreciendo beneficios clínicos para los pacientes con cánceres metastásicos refractarios al tratamiento, como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de células renales. Sin embargo, no todos los pacientes responden al bloqueo del punto de control inmunitario. Por lo tanto, el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia más eficaz para beneficiar a un mayor número de pacientes con cáncer con enfermedad metastásica y localizada sigue siendo una necesidad clínica no satisfecha.
«Aunque la mayoría de las inmunoterapias contra el cáncer se han centrado en estimular la rama adaptativa del sistema inmunitario del cuerpo, cada vez se comprende más que tanto la rama innata como la adaptativa del sistema inmunitario del cuerpo deben participar para generar una inmunidad antitumoral óptima», dijo Jiang. dijo. «Esta comprensión ha llevado al desarrollo de nuevas inmunoterapias que se dirigen a los reguladores de los sistemas inmunitarios innatos, incluida la vía cGAS-STING».
Los agonistas naturales, como los dinucleótidos cíclicos, activan la vía cGAS-STING, pero las preocupaciones sobre la entrada citosólica deficiente, la estabilidad sérica y la toxicidad sistémica han sido las principales limitaciones para la traducción clínica. Para superar estos desafíos, Jiang y sus colaboradores desarrollaron MUSIC como la primera estrategia de inmunoterapia contra el cáncer guiada por imágenes que utiliza anticuerpos para activar STING en APC mediante la administración de fármacos moleculares.
Debido a que las microburbujas también sirven como agentes de contraste para el ultrasonido, los investigadores usan escáneres de ultrasonido para obtener imágenes del tumor e identificar con precisión la ubicación donde se han acumulado las microburbujas. Después de confirmar que las microburbujas están unidas a los tumores, los investigadores activan frecuencias ultrasónicas, que hacen que las microburbujas oscilen y revienten, creando poros transitorios en la membrana celular que permiten que los ácidos nucleicos se transfieran directamente al citosol celular. Esta técnica, llamada sonoporación, se ha utilizado anteriormente en células tumorales, pero la plataforma MUSIC es la primera en unir nanocomplejos a microburbujas para administrar inmunotransmisores cGAMP directamente en las APC.
«La belleza de nuestra plataforma es que las máquinas de ultrasonido ya están clínicamente disponibles en muchos entornos ambulatorios y las microburbujas son agentes de contraste aprobados por la FDA para imágenes de ultrasonido», dijo Jiang. «Por lo tanto, esperamos que haya una oportunidad muy real de traducir MUSIC en una aplicación clínica para beneficiar a los pacientes con cáncer».
El mismo concepto y principio de diseño detrás de la tecnología de microburbujas de la plataforma MUSIC podría traducirse fácilmente a sistemas a nanoescala para la administración sistémica específica y la activación de sensores inmunitarios innatos bajo la guía de imágenes para aplicaciones de inmunoterapia contra el cáncer, agregó Jiang.
«Nuestra plataforma MUSIC es emocionante porque proporciona un nuevo marco para el desarrollo de inmunoterapia guiada por imágenes mediante el uso de biomateriales acústicamente sensibles para permitir una activación inmunitaria eficiente, dirigida y robusta para producir potentes efectos antitumorales y minimizar la toxicidad sistémica», dijo Jiang. «La versatilidad de la plataforma MUSIC podría aplicarse potencialmente a la entrega dirigida de otros agentes inmunoestimulantes, como vacunas basadas en nucleótidos, ARNm y otras terapias génicas para múltiples enfermedades humanas».
El estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT), el Departamento de Defensa y el Instituto Nacional del Cáncer. El coautor correspondiente del estudio es Jacques Lux, Ph.D., profesor asistente de Radiología en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
