Nueva terapia inhalada de COVID-19 bloquea la replicación viral en los pulmones

Científicos de la Universidad de California, Berkeley, han creado una nueva terapia para el COVID-19 que algún día podría hacer que el tratamiento de las infecciones por SARS-CoV-2 sea tan fácil como usar un aerosol nasal para las alergias.

El terapéutico utiliza fragmentos cortos de ADN sintético para manipular la maquinaria genética que permite que el SARS-CoV-2 se replique dentro del cuerpo.

En un nuevo estudio publicado en línea en la revista Comunicaciones de la naturaleza, el equipo muestra que estos fragmentos cortos, llamados oligonucleótidos antisentido (ASO), son muy eficaces para evitar que el virus se replique en las células humanas. Cuando se administran en la nariz, estos ASO también son efectivos para prevenir y tratar la infección por COVID-19 en ratones y hámsters.

«Las vacunas están marcando una gran diferencia, pero las vacunas no son universales y todavía hay una gran necesidad de otros enfoques», dijo Anders Näär, profesor de biología metabólica en el Departamento de Ciencias Nutricionales y Toxicología (NST) de UC Berkeley y autor principal del artículo. «Un aerosol nasal que está disponible a bajo precio en todas partes y que podría evitar que alguien se infecte o prevenir enfermedades graves podría ser de gran ayuda».

Debido a que el tratamiento ASO se dirige a una porción del genoma viral que está altamente conservada entre las diferentes variantes, es eficaz contra todas las «variantes preocupantes» del SARS-CoV-2 en células humanas y en modelos animales. También es químicamente estable y relativamente económico de producir a gran escala, lo que lo hace ideal para tratar infecciones por COVID-19 en áreas del mundo que no tienen acceso a electricidad o refrigeración.

Si el tratamiento demuestra ser seguro y efectivo en humanos, la tecnología ASO podría modificarse fácilmente para apuntar a otros virus de ARN. El equipo de investigación ya está buscando una forma de usar esto para interrumpir los virus de la influenza, que también tienen potencial pandémico.

«Si podemos diseñar ASO que se dirijan a familias virales enteras, cuando surja una nueva pandemia, siempre que sepamos a qué familia pertenece el virus, podríamos usar los ASO administrados por vía nasal para suprimir la pandemia en sus primeras etapas», dijo el estudio. el primer autor Chi Zhu, investigador postdoctoral en NST en UC Berkeley. «Esa es la belleza de esta nueva terapéutica».

Hackeando la copiadora viral

Al igual que el ADN, el ARN lleva información genética codificada en una secuencia de bases, pero a diferencia del ADN, el ARN generalmente viene en una sola hebra, sin una segunda hebra complementaria para formar una doble hélice. Sin embargo, el ARN todavía se une fácilmente a secuencias de pares de bases complementarias. Los ASO son hebras cortas de moléculas similares al ADN hechas en laboratorio que, como el velcro molecular, están programadas para adherirse a secuencias específicas de ARN en virus y células.

Durante más de una década, Näär y su equipo han estado estudiando cómo se podrían usar estas moléculas para modificar la actividad del ARN mensajero y el microARN en el cuerpo humano, lo que podría revertir condiciones como la obesidad, la diabetes tipo 2, las enfermedades del hígado graso y la distrofia muscular de Duchenne. . Cuando llegó la pandemia de COVID-19, su equipo se movilizó rápidamente para estudiar si los ASO también podrían usarse para interferir con el SARS-CoV-2.

«El genoma del SARS-CoV-2 es ARN monocatenario, similar al ARN mensajero o microARN», dijo Näär. «Pensamos que tal vez podríamos usar estos ASO para adherirse al ARN viral y evitar que funcione».

En colaboración con el laboratorio de la profesora asociada Sarah Stanley en la Escuela de Salud Pública y el Departamento de Biología Molecular y Celular de UC Berkeley, y científicos del Innovative Genomics Institute, el equipo comenzó a enfrentar el virus SARS-CoV-2 contra cientos de ASO diferentes. Cada uno de estos ASO fue diseñado para interrumpir una región diferente del ARN viral, incluida la región que codifica la infame proteína «espiga» que ayuda al virus SARS-CoV-2 a secuestrar las células huésped.

De todos estos objetivos, identificaron uno que estaba muy por encima de los más efectivos para interrumpir el virus. Este objetivo era una secuencia no codificante de ARN viral que forma una estructura de bucle en horquilla y que parece desempeñar un papel clave para ayudar a la replicación del SARS-CoV-2.

«Demostramos que si unes un ASO a esta horquilla, la disuelve y el ARN forma una línea recta en lugar de una estructura de burbuja», dijo Näär. «Creemos que esto evita que el virus se traduzca y replique de manera efectiva, y descubrimos que fue increíblemente efectivo para prevenir la replicación viral en las células humanas».

Cuando administraron ASO en la nariz de hámsteres y ratones infectados, el equipo descubrió que también eran muy efectivos tanto para prevenir como para tratar las infecciones por COVID-19. Es importante destacar que estos experimentos también mostraron que los ASO no parecían estimular ninguna respuesta inmunitaria significativa, lo que indica que es poco probable que los ASO produzcan efectos secundarios tóxicos en humanos.

Debido a que la estructura de bucle en horquilla se encuentra en todas las variantes conocidas de SARS-CoV-2, los ASO deberían ser efectivos contra todos ellos. Para demostrar que este es el caso, el equipo repitió sus experimentos contra todas las principales variantes de interés, incluidos delta y el omicron altamente infeccioso.

«[SARS-CoV-2] ingresa al cuerpo y secuestra nuestra propia maquinaria para convertirse en una máquina copiadora para producir toneladas de copias de virus para una mayor infección y propagación», dijo el autor del estudio y estudiante graduado de UC Berkeley NST, Justin Lee, en una charla ganadora de UC Grad Slam. «Pudimos encuentre el código clave en el ARN viral que permite que se ejecute la copiadora, y todas las variantes, incluidas delta y omicron, comparten el mismo código clave».

Según Näär, el equipo ya ha identificado un objetivo ASO adicional que se encuentra en el código genético de todos los virus de la familia del SARS, incluido el virus SARS-CoV-1 que provocó el brote de SARS de 2002. Un «cóctel» de estos dos ASO podría ser aún más efectivo para suprimir el virus, y sería casi imposible de evadir para una nueva variante.

El equipo tiene experimentos adicionales que realizar antes de que el tratamiento ASO sea aprobado para ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, Näär es optimista de que la terapéutica algún día podría usarse como parte de un espectro de tratamientos para COVID-19 y otras enfermedades virales.

“Está muy claro que este virus no va a desaparecer”, dijo Näär. «Necesitamos muchas vías diferentes para abordarlo, y las terapias como la nuestra que son independientes de las variantes podrían desempeñar un papel importante».