La metástasis cerebral es una de las causas más comunes de muertes relacionadas con el cáncer y ocurre con mucha frecuencia en pacientes con melanoma avanzado. Aunque las nuevas inmunoterapias son efectivas en algunos pacientes con metástasis cerebrales de melanoma, se sabe poco sobre las razones de la diseminación del melanoma al cerebro y las tasas de respuesta más bajas a muchas terapias.
Los investigadores de Columbia ahora han completado uno de los estudios más completos de las células dentro de las metástasis cerebrales del melanoma, descubriendo detalles que podrían impulsar el desarrollo de una nueva generación de terapias.
«Las metástasis cerebrales son extremadamente comunes en pacientes con melanoma, pero solo tenemos una comprensión rudimentaria de la biología subyacente», dice el líder del estudio, Benjamin Izar, MD, PhD, profesor asistente de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia. «Nuestro estudio nos brinda nuevos conocimientos sobre la genómica, la inmunología y la organización espacial de estos tumores y sirve como base para un mayor descubrimiento y exploración terapéutica».
Los hallazgos fueron publicados en línea en Célula.
Los métodos innovadores permiten un análisis más profundo
Para comenzar a comprender por qué las metástasis cerebrales del melanoma evaden los tratamientos actuales, Izar y su equipo necesitaban inventar nuevas técnicas para realizar análisis genéticos unicelulares de muestras de cerebro congeladas.
«Tales estudios generalmente se realizan en muestras frescas de cerebro, que escasean, lo que limita drásticamente la cantidad de tumores que se pueden analizar. En contraste, tenemos muchas muestras congeladas de melanoma en nuestro banco de tejidos», dice Izar.
«Esta innovación también nos permitió analizar tejidos de pacientes que no habían sido tratados, permitiéndonos ver la biología del tumor y su microambiente antes de que la terapia los altere».
Objetivos terapéuticos revelados
Con tumores metastásicos de varias docenas de pacientes con melanoma, Izar y sus colegas analizaron los genes expresados en más de 100.000 células individuales.
El análisis reveló que las metástasis cerebrales de melanoma son cromosómicamente más inestables que las metástasis de melanoma en otras partes del cuerpo.
«La inestabilidad cromosómica es la ganancia y pérdida perpetuas de fragmentos cromosómicos grandes; este proceso desencadena vías de señalización que hacen que las células tengan más probabilidades de propagarse y sean más capaces de suprimir la respuesta inmunitaria del cuerpo», dice Johannes C. Melms, MD, becario posdoctoral molecular en el laboratorio de Izar y uno de los primeros autores del estudio.
Estas vías podrían ser dianas terapéuticas importantes. «Pronto se probarán en humanos varios fármacos experimentales que reducen la inestabilidad cromosómica», dice Melms. «Ahora tenemos una justificación para evaluar estos medicamentos en pacientes con metástasis de melanoma en el cerebro».
Escondiéndose del sistema inmunológico
Los investigadores también descubrieron otras dos características de las metástasis cerebrales de melanoma que pueden ayudar a ocultar las células del sistema inmunitario del paciente. Los investigadores encontraron que las metástasis alteran las células inmunitarias, específicamente los macrófagos y las células T, en el microambiente del tumor de una manera que promueve el crecimiento del cáncer. Y encontraron que las células adoptan un estado de tipo neuronal dentro del cerebro.
«Es posible que estos cambios ayuden a las células tumorales a adaptarse y sobrevivir en su nuevo entorno evitando las respuestas inmunitarias resultantes», dice Jana Biermann, PhD, becaria postdoctoral computacional en el laboratorio de Izar y una de las primeras autoras del estudio.
Primer análisis espacial
Finalmente, los investigadores pudieron realizar el primer análisis espacial de metástasis cerebrales de melanoma, analizando y ensamblando análisis de múltiples cortes de los tumores de la misma manera que un escáner CT crea imágenes tridimensionales.
«Resulta que hay bastante variabilidad geográfica de un tumor a otro e incluso dentro de un mismo tumor, en términos de vías metabólicas e inmunitarias», dice Izar.
«Recién estamos comenzando a entender cómo pensar en la variabilidad espacial, pero está claro que esto será clave para aumentar las posibilidades de respuestas tumorales completas a terapias novedosas».
