Vínculos que conectan el estrés, la depresión y el riesgo de enfermedad cardíaca encontrados en un modelo de ratón

Los resultados de un nuevo modelo de ratón pueden ayudar a comprender cómo la depresión y el estrés prolongado y severo aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, según una investigación preliminar presentada en Vascular Discovery: From Genes to Medicine Scientific Sessions 2022 de la American Heart Association. La reunión se está llevando a cabo. Del 12 al 14 de mayo de 2022 en Seattle y es un intercambio mundial de primer nivel de los últimos avances en investigación científica nueva y emergente en arteriosclerosis, trombosis, biología vascular, enfermedad vascular periférica, cirugía vascular y genómica funcional.

«Investigaciones anteriores han demostrado que los trastornos depresivos mayores y la ansiedad debido al estrés prolongado y severo se han asociado con una mayor tasa de enfermedades cardiovasculares. El riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares aumenta en proporción a la gravedad de la depresión», dijo el autor principal del estudio, Özlem Tufanli Kireccibasi, Ph. .D., becario postdoctoral en el laboratorio de Edward A. Fisher, MD, Ph.D., MPH, FAHA, en el Centro de Investigación Cardiovascular de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU en la ciudad de Nueva York. «Cuando están presentes tanto un trastorno depresivo mayor como una enfermedad cardiovascular, el pronóstico es peor para ambas afecciones».

Los investigadores afirman que el suyo es el primer estudio que utiliza un modelo de ratón de estrés crónico y depresión para investigar si el estrés crónico puede afectar los medicamentos para reducir el colesterol y cómo.

Los investigadores examinaron ratones que carecían de un receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLr), que se requiere para eliminar el colesterol LDL (malo) del cuerpo. Estos ratones, como las personas que nacen sin el receptor, son propensos a desarrollar acumulaciones de grasa llamadas placa en sus arterias y están sujetos a enfermedades cardiovasculares prematuras y agresivas. La placa inestable (con tendencia a romperse) puede romperse y causar la formación de coágulos de sangre que bloquean el flujo sanguíneo, lo que puede provocar un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Para imitar el desarrollo de la placa grasa en las personas, los ratones recibieron una dieta rica en colesterol durante 24 semanas.

La mitad de los ratones estuvieron expuestos al estrés social al compartir su espacio vital con otros ratones más grandes y agresivos durante períodos cortos de tiempo durante diez días. Después de cada episodio de estrés, se evaluó a los ratones en busca de conductas de evitación social y de depresión o ansiedad. Los ratones que mostraron los comportamientos se clasificaron como susceptibles (deprimidos) y los demás se clasificaron como resistentes (afrontamiento efectivo). La otra mitad de los ratones (controles) no estuvo expuesta al estrés social.

Tanto los ratones susceptibles (deprimidos) como los ratones de control fueron tratados con un medicamento reductor de LDL durante 3 semanas, para imitar el tratamiento del colesterol en humanos. Estudios previos han encontrado que cuando los ratones deficientes en LDLr son tratados con medicamentos para reducir los lípidos, la placa arterial se vuelve menos inflamatoria y más estable. Después del tratamiento, se analizaron los cambios en la cantidad de células inflamatorias en la placa de los ratones, la cantidad de glóbulos blancos inflamatorios (monocitos) que circulan en la sangre y la cantidad de células de la médula ósea, que son precursoras de las abundantes células inmunitarias. en placa. Los ratones resistentes se evaluaron de manera similar, sin embargo, los análisis para este grupo de ratones están en curso.

Los análisis encontraron que, en comparación con los ratones no expuestos al estrés (el grupo de control), los ratones susceptibles (deprimidos) del grupo expuesto al estrés social tenían:

• aumento del 50 % en las células inmunitarias dentro de la placa en sus arterias;
• duplicar el número de monocitos circulantes, que son precursores de células inflamatorias;
• aumento del 80% en el número de precursores de células inmunitarias en la médula ósea;
• menos colágeno dentro de la placa en las arterias, lo que es un indicador de inestabilidad; y
• una reducción similar de los niveles de lípidos en comparación con la respuesta de los grupos de control a la medicación reductora de LDL.

«El principal hallazgo es que el estrés repetido y los efectos fisiológicos y conductuales de las interacciones hostiles (derrota social) parecen prevenir los cambios beneficiosos completos en las placas que deberían ser inducidos por los medicamentos para reducir los lípidos», dijo Tufanli Kireccibasi.

Los investigadores también analizaron si las diferencias en la médula ósea de los ratones deprimidos pueden ser la base de las diferencias en el tamaño y las características de la placa. Para probar esto, otro grupo de ratones deficientes en LDLr recibió un trasplante de médula ósea de ratones susceptibles (deprimidos) o del grupo de control. Después del trasplante de médula ósea, los ratones fueron alimentados con una dieta rica en colesterol durante 24 semanas.

En comparación con los ratones que recibieron médula ósea del grupo de control (sin estrés), los ratones que recibieron médula ósea del grupo susceptible tenían:

• aumento del 16 % en precursores de células inmunitarias en la médula ósea;
• 50% mayor aumento de monocitos inflamatorios en la sangre; y
• no hubo cambios en el tamaño de la placa, pero sí en la composición de la placa, con un 23 % más de inflamación dentro de las placas.

«Tomando todos nuestros resultados juntos, sugerimos que en situaciones en las que hay estrés crónico, los efectos adversos del colesterol alto pueden aumentar y los beneficios del colesterol bajo pueden disminuir. Esto sugiere que el estrés crónico media la reprogramación a nivel genético , llamados cambios epigenéticos, en los precursores de monocitos de la médula ósea, de modo que cuando las células entran en las placas ya son más inflamatorias», dijo Tufanli Kireccibasi.

Este modelo de ratón puede proporcionar una forma de investigar y mejorar el tratamiento de la depresión y el estrés prolongado y, a su vez, mejorar los resultados cardiovasculares.

«Estos hallazgos pueden indicar que se necesita más atención a la salud mental para combatir las enfermedades cardiovasculares, en particular para las personas con depresión o estrés crónico. En las próximas décadas, las nuevas terapias para la aterosclerosis deberían centrarse en alterar las respuestas inmunitarias, inhibir la inflamación y promover las vías de resolución de la placa. Estas terapias tienen un gran potencial para beneficiar a las personas con enfermedades cardiovasculares, y probablemente en particular a las personas con depresión», dijo Tufanli Kireccibasi.

Actualmente, los investigadores están recolectando muestras de ratones que estuvieron expuestos al mismo estrés repetido pero que parecían resistirlo. «Realizaremos los mismos análisis que este estudio para determinar si es la exposición al estrés o la susceptibilidad al mismo lo que provoca cambios en la placa que conducen a una disminución o empeoramiento de la placa», dijo Tufanli Kireccibasi.

Los coautores son Bianca Scolaro, Ph.D.; Ada Weinstock, Ph.D.; Angélica Torres Berrío, Ph.D.; Eric Parise, doctorado; Flurin Cathomas, MD; Kenny Chan, doctorado; Eric J. Nestler, MD, Ph.D.; Scott J. Russo, Ph.D.; y Edward A. Fisher, MD, Ph.D., MPH, FAHA. Las declaraciones de los autores se enumeran en el resumen.