VCP/p97 como diana terapéutica en el cáncer de páncreas mutante en KRAS

Se publicó en Genes y cáncer el 10 de marzo de 2023.

Los investigadores han demostrado recientemente que las proteínas implicadas en la respuesta al daño del ADN (DDR) son fundamentales para el crecimiento in vitro de células de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) mutante en KRAS. Sin embargo, la biblioteca CRISPR-Cas9 que permitió la identificación de estas proteínas clave contenía una representación limitada de genes relacionados con DDR. En su estudio reciente, investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill realizaron una pantalla de pérdida de función CRISPR-Cas9 integral y centrada en DDR para investigar más a fondo el DDR en este contexto.

«Nuestra búsqueda se dirigió hacia las proteínas DDR, derivadas de nuestra identificación previa de esta vía como un mecanismo importante para la supervivencia de PDAC», escriben los investigadores.

Esta pantalla identificó la proteína que contiene valosina (VCP) como un gen esencial en las líneas celulares PDAC mutantes en KRAS. El equipo observó que la inhibición genética y farmacológica de la VCP limitaba el crecimiento celular e inducía la muerte apoptótica. Para abordar la base del crecimiento dependiente de VCP, primero evaluaron la contribución de VCP a la DDR y encontraron que la pérdida de VCP resultó en la acumulación de roturas de doble cadena de ADN.

A continuación, abordaron su papel en la proteostasis y descubrieron que la pérdida de VCP provocaba la acumulación de proteínas poliubiquitinadas. Los investigadores también encontraron que la pérdida de VCP aumentaba la autofagia. Por lo tanto, el equipo razonó que inhibir tanto la VCP como la autofagia podría ser una combinación efectiva. En consecuencia, encontraron que la inhibición de VCP se sinergizó con el inhibidor de autofagia cloroquina. Su conclusión fue que la orientación concurrente de la autofagia puede mejorar la eficacia de los inhibidores de VCP en PDAC mutante en KRAS.

«Identificamos al VCP como una proteína importante para el crecimiento de PDAC y la proteostasis a través de su regulación de la degradación de proteínas. El VCP tiene potencial terapéutico; sin embargo, las exploraciones de este potencial en estudios preclínicos se limitaron al uso de VCPi CB-5083», concluyen los investigadores.

Proporcionado por Impact Journals LLC