Varias características del síndrome de Down pueden estar relacionadas con una respuesta inmune antiviral hiperactiva, encuentra una nueva investigación

Personas con Síndrome de Down, o trisomía 21, una condición genética causada por una copia extra del cromosoma 21 humano, experimentó un aumento notable en la esperanza de vida durante el siglo XX. A principios del siglo XX, menos del 20 % de los recién nacidos con síndrome de Down sobrevivió más allá de los 5 años. Actualmente, en los EE. UU., más del 90 % de los bebés con esta afección vivir más de 10 años y tienen una esperanza de vida de casi 60 años. Estos incrementos fueron probablemente alimentado por una mayor inclusión en la sociedad en general, la suspensión de la institucionalización en establecimientos psiquiátricos y una mejor atención médica.

A pesar de estos avances, las personas con trisomía 21 experimentan un mayor riesgo de muchos condiciones concurrentes, como defectos cardíacos congénitos, enfermedades autoinmunes, trastornos del espectro autista y enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, las personas con síndrome de Down tienden a tener niveles más bajos de hipertensión y ciertos tipos de cáncer.

Comprender cómo un cromosoma 21 adicional causa estos riesgos y resiliencias podría avanzar en la comprensión colectiva de las principales afecciones médicas que también afectan a la población en general. por ejemplo, el mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer entre los adultos con síndrome de Down puede explicarse en parte por la presencia de un gen en el cromosoma 21 que conduce a la producción excesiva de proteínas y placas beta-amiloides características del Alzheimer.

En nuestra investigación recientemente publicada en Genética de la Naturalezami equipo de investigación y yo descubrió que los genes implicados en el control del sistema inmunitario son fundamentales para el desarrollo de múltiples características del síndrome de Down. Nuestros hallazgos contribuyen a un creciente cuerpo de investigación sobre el importante papel del sistema inmunitario en la aparición y gravedad de algunos de los efectos negativos para la salud de la trisomía 21, lo que respalda la idea de que restaurar el equilibrio inmunitario podría ayudar a mejorar la calidad de vida de las personas con la afección. .

Cuando demasiado de algo bueno es malo

Los genes que identificamos, que codifican lo que se llama receptores de interferón, son una parte importante de la defensa antiviral del sistema inmunitario. Estos genes permiten que nuestras células reconozcan un conjunto de proteínas llamadas interferones, que las células infectadas por virus producen para alertar a las células que aún no están infectadas a su alrededor sobre la presencia de un virus durante una infección.

Si bien los interferones desencadenan una respuesta inmunitaria beneficiosa contra las infecciones virales, la hiperactividad crónica del interferón podría tener efectos perjudiciales. Se sabe que demasiada señalización de interferón es dañina en condiciones médicas como lupus eritematoso sistémicoun grupo de trastornos genéticos conocidos como interferonopatías y COVID-19 grave.

En particular, cuatro de los seis genes del receptor de interferón humano son ubicado en el cromosoma 21. La mayoría de las personas tienen solo dos copias de cada cromosoma y, por lo tanto, solo tendrían dos copias de estos genes. Debido a que las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21, también tienen tres copias de los genes del receptor de interferón. Esto contribuye a la sobreproducción de receptores de interferón visto en personas con síndrome de Down.

Nuestro equipo quería saber si esto copia adicional de los genes del receptor de interferón, en comparación con los aproximadamente otros 200 genes ubicados en el cromosoma 21, contribuyen a las características del síndrome de Down. Para ello, utilizamos un modelo de ratón con síndrome de Down. En este modelo de ratón, una gran región de su genoma que es equivalente a una gran parte del cromosoma 21 humano se triplica para reproducir muchas características del síndrome de Down.

Usando la tecnología de edición de genes CRISPR, redujimos la cantidad de genes del receptor de interferón de tres a los dos típicos, dejando intactos todos los demás genes triplicados. Encontramos eso corregir el número de genes del receptor de interferón redujo significativamente los patrones de expresión génica anormales en múltiples tipos de tejidos, tanto durante el desarrollo embrionario como en ratones adultos. Estos ratones también tenían respuestas inmunitarias más reguladas, desarrollo cardíaco normal, retrasos en el desarrollo reducidos, mejor rendimiento en tareas de memoria y aprendizaje e incluso una morfología craneal y facial más típica.

En general, nuestros hallazgos sugieren que la triplicación de los genes del receptor de interferón puede causar una serie de rasgos clave del síndrome de Down.

Implicaciones terapéuticas y direcciones futuras

Nuestra investigación indica que muchos, aunque no todos, los aspectos del síndrome de Down pueden estar asociados con la hiperactividad de la respuesta de interferón del sistema inmunitario. También apoya la posibilidad de utilizar fármacos que atenúen esta respuesta para tratar algunos de los efectos negativos para la salud de la trisomía 21.

Nuestro equipo está liderando actualmente dos ensayos clínicos para probar la seguridad y eficacia de uno de esos medicamentos, tofacitinib (Xeljanz). Este medicamento pertenece a una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de JAK que se usan para tratar afecciones autoinflamatorias. una prueba se centra en las enfermedades autoinmunes de la piel más común en el síndrome de Down. el segundo juicio se centra en el trastorno de regresión del síndrome de Downo DSRD, un raro pero devastador condición neurológica que puede provocar pérdida del habla, interrupciones del sueño, dificultad para moverse y alucinaciones. Existe evidencia que sugiere que un subconjunto de casos de DSRD puede ser causado por desregulación inmune que afecta al cerebro.

Los hallazgos de nuestro estudio también respaldan una mayor investigación sobre los efectos de la hiperactividad del interferón en el desarrollo fetal en general. Dos de los rasgos clave del síndrome de Down que encontramos se vieron afectados por la triplicación de los receptores de interferón: la enfermedad cardíaca congénita y la forma del cráneo y la cara se desarrollan en el útero.

Aunque nuestra investigación es prometedora sobre el potencial de los inhibidores de JAK y otros medicamentos que modulan el sistema inmunitario para mejorar los resultados de salud en el síndrome de Down, se necesita más investigación en personas para determinar su seguridad y eficacia.

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