Variantes genéticas extremadamente raras apuntan a una posible causa de degeneración macular relacionada con la edad

Un estudio del National Eye Institute (NEI) identificó variantes genéticas raras que podrían apuntar a uno de los mecanismos generales que impulsan la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), una causa común de pérdida de visión en adultos mayores.

Las variantes generan proteínas malformadas que alteran la estabilidad del complejo de ataque de membrana (MAC), lo que puede provocar una respuesta inflamatoria crónica en la retina. Los hallazgos, publicados en la revista iCiencia, apuntan a MAC como un objetivo terapéutico potencial para retrasar o prevenir el desarrollo de AMD. NEI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Existen muchas variantes genéticas conocidas que aumentan o reducen el riesgo de que una persona desarrolle AMD; sin embargo, la contribución de cada uno de estos cambios genéticos a AMD es pequeña.

Para descubrir variantes genéticas y proteínas con un vínculo directo con la enfermedad, Anand Swaroop, Ph.D., jefe del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación de NEI y autor principal del estudio, realizó una colaboración con Michael Klein, MD, un médico clínico líder en AMD en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón (OHSU), Portland. Klein ha recopilado información clínica de cientos de pacientes, así como de familias con una gran cantidad de personas con AMD.

Swaroop, Klein y sus colegas buscaron familias que portaran variantes causantes de AMD muy raras, donde el efecto de la variante genética es muy fuerte y donde la variante afecta directamente la estructura y función de la proteína. Este tipo de variante rara puede revelar la causa raíz de la enfermedad.

«Aunque conocemos muchas variantes genéticas que afectan el riesgo de DMAE, solo unas pocas han señalado directamente las alteraciones de las proteínas que pueden causar DMAE», dijo Swaroop.

«Al observar familias grandes con variantes ultra raras que siguen de cerca la enfermedad a lo largo de generaciones, encontramos dos proteínas que pueden ser directamente la fuerza impulsora detrás de la patología AMD en los pacientes afectados. Estas proteínas podrían ser objetivos para futuros medicamentos». Si bien actualmente existen algunos tratamientos para retrasar la pérdida de la visión en personas con la forma húmeda de AMD, no existe tratamiento para la mayoría de los pacientes ni cura para la enfermedad.

Swaroop, Klein y sus colegas encontraron que en cuatro familias, las personas con AMD tienen mutaciones en una de las dos proteínas que forman un extremo de MAC: C8-alfa y C8-beta. El equipo descubrió que las variantes de las cuatro familias de AMD afectaban la capacidad de las proteínas C8 para adherirse entre sí, lo que podría alterar el comportamiento de MAC en la retina del ojo.

MAC forma un poro circular, cerrado en un extremo por las proteínas C8; el poro MAC permite el flujo de iones a través de la membrana externa de las células. Este poro es el paso final en la ‘cascada del complemento’, una parte del sistema inmunitario que ayuda al cuerpo a defenderse de los patógenos. Aunque los científicos inicialmente pensaron que la única función de MAC era insertarse en las membranas de las células bacterianas y matar al patógeno, la evidencia más reciente muestra que MAC juega un papel complejo en la regulación de procesos inflamatorios en tejidos como la retina.

Los datos genéticos de los estudios de enfermedades oculares relacionadas con la edad de NEI han sugerido funciones para las proteínas C8, así como otras proteínas más arriba en la cascada del complemento, en la AMD. Debido a que MAC es el paso final en la cascada del complemento, las variantes que afectan a cualquiera de las proteínas del complemento pueden canalizarse para alterar la función de MAC. Los investigadores creen que demasiado o muy poco MAC estable en la retina puede conducir a una inflamación destructiva, que a su vez impulsa la progresión de AMD.

«Dado que MAC es el final de la vía del complemento del sistema inmunitario, y debido a que existe un vínculo tan fuerte entre estas variantes raras y la enfermedad, creemos que atacarlo puede ser una estrategia más efectiva para controlar AMD», dijo Swaroop. «Con un fármaco de molécula pequeña, podríamos controlar la fuerza con la que MAC impulsa la inflamación y, a partir de ahí, ralentizar la progresión de AMD».