Variante genética proporciona tendones superpoderosos a ratones para saltar y correr

Cuando aplaude la fuerza y ​​la velocidad de un animal o un atleta, probablemente no elogie sus tendones (los cordones de tejido conectivo que unen los músculos a los huesos), pero tal vez debería hacerlo. Los científicos de Scripps Research han descubierto una mutación genética que otorga a los tendones la capacidad de almacenar más energía, lo que permite a los ratones saltar más alto y alcanzar velocidades más rápidas de lo habitual, como informó el equipo el 1 de junio de 2022, en Ciencia Medicina Traslacional. Los datos preliminares en humanos sugieren que la variante genética, que se encuentra en una proteína sensora conocida como PIEZO1, podría desempeñar un papel similar en las personas.

«Según nuestros datos, PIEZO1 juega un papel clave en las propiedades de los tendones», dice el autor principal Hiroshi Asahara, MD, Ph.D., profesor de Medicina Molecular en Scripps Research. «También tiene el potencial de ser un objetivo terapéutico para tratar la disminución del rendimiento físico relacionada con la edad».

La proteína PIEZO1 es un canal iónico sensible al tacto; se asienta sobre las membranas de las células y, cuando detecta presión, se abre para permitir que fluyan los iones de carga. Fue descubierto por primera vez en 2010 por el profesor de Scripps Research Ardem Patapoutian, Ph.D., quien ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 en parte por el hallazgo y por mostrar cómo la proteína relacionada PIEZO2 permite nuestros sentidos del tacto y la propiocepción.

«Este nuevo papel de PIEZO1 en la biología del tendón, identificado en ratones, subraya la importancia de este grupo de canales iónicos», dice Patapoutian, quien también es investigador médico de Howard Hughes y colaboró ​​con Asahara en el nuevo trabajo. «Estamos descubriendo más funciones nuevas posibles de los PIEZO en la salud y la enfermedad a medida que seguimos estudiándolas».

Ratones sobrealimentados

En los años transcurridos desde que Patapoutian descubrió PIEZO1, se ha demostrado que la proteína desempeña un papel en el desarrollo de los vasos sanguíneos, el corazón, los huesos y las células inmunitarias. El año pasado, el grupo de Patapoutian descubrió que una variante del gen PIEZO1, portado por hasta un tercio de las personas de ascendencia africana, ayuda a proteger contra la malaria, pero puede predisponer a las personas a niveles altos de hierro en la sangre.

Recientemente, otro grupo de investigadores descubrió que PIEZO1 regula MKX, un gen que Asahara descubrió y que ya estaba estudiando por su importancia en el desarrollo de los tendones. Asahara se preguntó cómo la variante del gen PIEZO1 investigada por el grupo de Patapoutian podría afectar los tendones.

Los investigadores estudiaron ratones con un cambio genético a PIEZO1 que produjo el mismo efecto que el observado en humanos: el canal de iones PIEZO1 se cierra más lentamente cada vez que se activa. Algunos ratones tenían la alteración genética en todas las células de su cuerpo, algunos solo en las células musculares y otros solo en las células de los tendones. Los ratones con el cambio genético en todas sus células, o solo en los tendones, podían saltar alrededor de una vez y media más que otros ratones. Cuando los investigadores probaron hasta dónde podían correr los ratones, no encontraron diferencias en la resistencia, pero observaron que los ratones con la mutación PIEZO1 en todas sus células o en sus tendones podían alcanzar velocidades máximas más altas.

«Todos estos resultados sugirieron que esta mutación PIEZO1 está mejorando el tejido del tendón de una manera que realmente afecta la capacidad física», dice el primer autor del artículo, Ryo Nakamichi, MD, Ph.D., ex miembro del laboratorio de Asahara que ahora está trabajando como cirujano ortopédico en la Universidad de Okayama en Japón.

Cuando el equipo repitió los experimentos con ratones que tenían una actividad PIEZO1 normal durante el desarrollo embrionario pero la mutación PIEZO1 después del nacimiento, observaron los mismos resultados, lo que sugiere que el impacto de la mutación no es solo en el desarrollo inicial de los tendones.

Para saber cómo la variación PIEZO1 podría estar dando a los ratones la capacidad de saltar más alto y correr más rápido, los investigadores observaron más de cerca los músculos y tendones de los animales. En general, encontraron niveles altos del gen PIEZO1 en las células de los tendones y niveles bajos en las células musculares, lo que sugiere que el gen no era importante para la función muscular. En los tendones, el canal de iones era responsable de permitir que el calcio entrara y saliera de las células, demostraron. Este flujo alterado de calcio cambió los niveles de varios otros genes, incluido MKX, que están involucrados en la generación y estructura de las células del tendón.

Cuando Nakamichi, Asahara y sus colegas midieron los tendones de Aquiles de los ratones, descubrieron que los ratones con la mutación PIEZO1 tenían tendones que eran aproximadamente 1,2 veces más anchos, así como fibrillas más anchas que componían cada tendón. Un análisis posterior mostró que los tendones de los ratones con la mutación PIEZO1 eran más flexibles, lo opuesto a la rigidez, y podían almacenar aproximadamente tres veces más energía que los tendones de otros ratones, lo que explica su capacidad mejorada para saltar y correr. No hubo diferencias en los músculos o nervios de los animales.

saltando a los humanos

Para investigar cómo sus hallazgos en ratones podrían traducirse en humanos, el grupo se asoció con investigadores del Consorcio Athlome, que recopilan información genética sobre atletas de élite. Entre los 91 velocistas jamaiquinos en la base de datos de Athlome, el 46 % tenía una copia de PIEZO1 con la mutación que afecta al tendón y el 8 % tenía dos copias de la mutación. Entre los estudiantes jamaiquinos que no habían competido en eventos de pista, el 31 % tenía una versión de la mutación y solo el 2 % tenía dos copias. Los datos sobre atletas griegos mostraron tendencias similares, con 3 a 5 veces más velocistas con dos copias de la mutación que los controles, y 1,3 a 1,75 veces más velocistas con una copia de la mutación en comparación con los controles.

«Estos datos sugirieron que lo que observamos en ratones podría ser cierto en humanos, pero se necesita más trabajo para comprender el papel completo de PIEZO1 en los tendones humanos», dice Asahara.

Los investigadores dicen que, en el futuro, centrarse en la proteína podría ayudar a tratar las lesiones de los tendones o combatir la disminución del movimiento relacionada con la edad.