Científicos del Institut Pasteur, la Université Paris Cité, el CNRS y el Collège de France han utilizado la paleogenómica para rastrear 10.000 años de evolución del sistema inmunitario humano. Analizaron los genomas de más de 2.800 individuos que vivieron en Europa durante los últimos diez milenios. Pudieron fechar el aumento en la frecuencia de la mayoría de las mutaciones que son ventajosas en la defensa contra los patógenos después de la Edad del Bronce, hace 4.500 años. Los científicos también observaron que las mutaciones que confieren un mayor riesgo de desarrollar trastornos inflamatorios se han vuelto más frecuentes en los últimos 10.000 años. Estos esclarecedores resultados sobre los efectos de la selección natural en los genes de la inmunidad se publicaron en la revista Genómica celular el 13 de enero de 2023.
En la década de 1950, el genetista JBS Haldane atribuyó el mantenimiento o la persistencia de la mutación responsable de las anomalías en los glóbulos rojos comúnmente observadas en África a la protección que brindaban estas anomalías contra la malaria, una infección endémica que cobra millones de vidas. Esta teoría sugirió que los patógenos se encuentran entre las presiones selectivas más fuertes que enfrentan los humanos. Posteriormente, varios estudios de genética de poblaciones confirmaron la teoría. Pero quedaban preguntas importantes, especialmente con respecto a las épocas específicas durante las cuales las presiones selectivas ejercidas por los patógenos en las poblaciones humanas fueron más fuertes y su impacto en el riesgo actual de desarrollar trastornos inflamatorios o autoinmunes.
Para abordar estas cuestiones, científicos del Institut Pasteur, la Université Paris Cité, el CNRS y el Collège de France, en colaboración con el Imagine Institute y la Universidad Rockefeller (Estados Unidos), adoptaron un enfoque basado en la paleogenómica. Esta disciplina, que estudia el ADN de los restos fósiles, ha dado lugar a importantes descubrimientos sobre la historia y la evolución de los humanos y las enfermedades humanas, como ilustra la decisión de otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2022 al paleogenético Svante Pääbo. En el estudio liderado por el Institut Pasteur, publicado el 13 de enero en la revista Genómica celularlos científicos analizaron la variabilidad de los genomas de más de 2.800 individuos que vivieron en Europa durante los últimos diez milenios, un período que abarca el Neolítico, la Edad del Bronce, la Edad del Hierro, la Edad Media y el presente.
Al reconstituir la evolución a lo largo del tiempo de cientos de miles de mutaciones genéticas, los científicos identificaron inicialmente mutaciones que aumentaron rápidamente en frecuencia en Europa, lo que indica que eran ventajosas. Estas mutaciones que evolucionaron bajo la selección natural «positiva» se localizan principalmente en 89 genes enriquecidos en funciones relacionadas con la respuesta inmune innata, incluyendo especialmente la OEA genes, que son responsables de la actividad antiviral, y el gen responsable del sistema de grupos sanguíneos ABO. Sorprendentemente, la mayoría de estos eventos de selección positiva, que demuestran una adaptación genética al ambiente patógeno, comenzaron recientemente, desde el comienzo de la Edad del Bronce, hace unos 4.500 años. Los científicos explican esta «aceleración» en la adaptación por el crecimiento de la población humana durante este período y/o por las fuertes presiones selectivas ejercidas por patógenos en la Edad del Bronce, probablemente relacionadas con la propagación de enfermedades infecciosas graves como la peste.
Al mismo tiempo, los científicos también observaron la situación opuesta, en otras palabras, mutaciones cuya frecuencia disminuyó significativamente en los últimos diez milenios. Estas mutaciones probablemente estén sujetas a selección «negativa» porque aumentan el riesgo de enfermedad. Señalaron que, una vez más, estos eventos de selección comenzaron principalmente en la Edad del Bronce. Muchas de estas mutaciones desventajosas también se ubicaron en genes asociados con la respuesta inmune innata, como TYK2, LPB, TLR3 y IL23R, y se ha confirmado en investigaciones experimentales que tienen un efecto nocivo en términos de riesgo de enfermedades infecciosas. Los resultados enfatizan el valor de adoptar un enfoque evolutivo en la investigación sobre la susceptibilidad genética a las enfermedades infecciosas.
Finalmente, los científicos exploraron la teoría de que la selección ejercida por los patógenos en el pasado dio una ventaja a los alelos que conferían resistencia a las enfermedades infecciosas, pero que a su vez estos alelos han aumentado el riesgo actual de enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Investigaron las pocas miles de mutaciones que se sabe que aumentan la susceptibilidad, en primer lugar, a la tuberculosis, la hepatitis, el VIH o la COVID-19 y, en segundo lugar, a la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad inflamatoria intestinal. Al observar la evolución de estas mutaciones a lo largo del tiempo, observaron que aquellas asociadas con un mayor riesgo de trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad de Crohn, se volvieron más frecuentes en los últimos 10 000 años, mientras que la frecuencia de aquellas asociadas con un riesgo de desarrollar disminuyeron las enfermedades infecciosas. “Estos resultados sugieren que el riesgo de trastornos inflamatorios ha aumentado en los europeos desde el Neolítico debido a una selección positiva de mutaciones que mejoran la resistencia a las enfermedades infecciosas”, explica Lluis Quintana-Murci, director del estudio y jefe de la Unidad de Genética Evolutiva Humana. (Institut Pasteur/CNRS Unidad de Genómica Evolutiva, Modelado y Salud/Université Paris Cité).
Los resultados del estudio, que aprovechó el enorme potencial de la paleogenómica, muestran que la selección natural se ha centrado en los genes de la inmunidad humana durante los últimos diez milenios en Europa, especialmente desde el comienzo de la Edad del Bronce, y ha contribuido a las disparidades actuales en términos de el riesgo de enfermedades infecciosas e inflamatorias.
Además de las instituciones mencionadas anteriormente, esta investigación fue apoyada por la Fundación Francesa para la Investigación Médica (FRM), la Fundación Allianz-Institut de France y la Fondation de France.
