Una vía profunda en el cerebro lo hace resistente después de una lesión

Durante días, e incluso años, después de que alguien sufre un derrame cerebral o una lesión cerebral traumática, tiene un mayor riesgo de desarrollar epilepsia. Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone descubrieron que las células en forma de estrella llamadas astrocitos en el tálamo juegan un papel clave en hacer que los ratones con lesiones cerebrales sean susceptibles a las convulsiones.

El equipo también analizó el tejido cerebral humano post-mortem y mostró que las mismas células identificadas en ratones podrían estar alteradas en el tálamo de las personas afectadas por una lesión cerebral y un accidente cerebrovascular. Los hallazgos, publicados en la revista ciencia medicina traslacional, sugieren que dirigirse a una proteína en estas células podría prevenir el daño a largo plazo que sigue a una lesión cerebral.

«Después de las lesiones cerebrales, el tálamo ha sido relativamente poco estudiado en comparación con otras regiones del cerebro», dice Jeanne Paz, Ph.D., investigadora asociada de Gladstone y autora principal del nuevo estudio. «Espero que esto sea solo el comienzo de muchas nuevas líneas de investigación sobre la importancia de esta región para determinar cómo podemos ayudar al cerebro a resistir las consecuencias de las lesiones».

Una cascada de inflamación en lo profundo del cerebro

En el momento de un accidente cerebrovascular o lesión cerebral traumática, muchas células en el sitio de la lesión mueren casi de inmediato. Las células y moléculas inflamatorias comienzan a acumularse, limpiando las células muertas y los desechos moleculares. En el tálamo, un área profunda en el centro del cerebro que puede estar lejos del sitio de la lesión, las células llamadas astrocitos se activan, lo que lleva a una cascada de cambios inflamatorios.

Estudios previos del equipo han demostrado, en modelos de roedores, que la activación de astrocitos en el tálamo es una consecuencia común de una lesión cerebral. Sin embargo, los astrocitos también desempeñan funciones clave que apoyan a las neuronas, incluido el control de sus conexiones y el suministro de nutrientes.

En este estudio, los científicos querían determinar si la activación de los astrocitos en el tálamo ayuda al cerebro a recuperarse, provoca daños adicionales o tiene efectos tanto positivos como negativos.

«Los astrocitos son tan importantes para el cerebro que no puedes simplemente deshacerte de ellos para tratar una enfermedad», dice Frances Cho, estudiante de posgrado en Gladstone y UC San Francisco (UCSF), y primera autora del nuevo estudio. «Necesitábamos determinar si podíamos separar las acciones dañinas de los astrocitos activados de sus acciones protectoras».

Centrarse en el tálamo

Paz, Cho y sus colaboradores plantearon la hipótesis de que los astrocitos talámicos activados podrían desempeñar un papel en algunos de los síntomas a largo plazo de la lesión cerebral, incluido un mayor riesgo de convulsiones y problemas para dormir. Entonces, en lugar de estudiar ratones con lesiones cerebrales, el equipo probó inicialmente las consecuencias de activar los astrocitos talámicos en animales sanos. Descubrieron que solo activar los astrocitos talámicos era suficiente para causar patrones alterados de actividad cerebral similares a los que se observan después de una lesión, y hacía que los ratones fueran susceptibles a las convulsiones.

Cuando los investigadores analizaron las propiedades moleculares de los astrocitos activados, en colaboración con el equipo de Anna Molofsky, MD, Ph.D., en UCSF, descubrieron que estas células perdieron una proteína llamada GAT3, que es responsable de regular los niveles. de una molécula neurotransmisora ​​inhibidora específica. Como resultado, las neuronas vecinas estaban expuestas a demasiado neurotransmisor, lo que resultó en hiperexcitabilidad neuronal y susceptibilidad a las convulsiones.

«Nos preguntamos, si la pérdida de GAT3 en los astrocitos talámicos causaba una disfunción neuronal, ¿podría aumentar el nivel de esta proteína para resolver el problema y restaurar la función de las neuronas?». dice Paz, quien también es profesor asociado en UCSF.

Para responder a esta pregunta, el equipo colaboró ​​con Baljit S. Khakh, Ph.D., y su grupo en UCLA, quienes desarrollaron una herramienta para aumentar GAT3 específicamente en astrocitos. Sorprendentemente, el aumento de los niveles de GAT3 específicamente en los astrocitos talámicos fue suficiente para prevenir la hiperexcitabilidad neuronal y el aumento del riesgo de convulsiones causado por los astrocitos activados.

A continuación, el equipo probó si los resultados eran ciertos en ratones con lesiones cerebrales. El aumento de los niveles de GAT3 en los astrocitos talámicos de estos ratones también redujo el riesgo de convulsiones y la tasa de mortalidad.

«Estos astrocitos activados son muy diferentes en muchos aspectos a los astrocitos que no están activados, por lo que fue sorprendente que pudiéramos identificar un solo cambio molecular al que podríamos apuntar para prevenir las consecuencias de una lesión cerebral», dice Cho.

Un potencial terapéutico

Rara vez se recolectan muestras de tálamo humano durante las biopsias cerebrales post-mortem. Pero, en colaboración con Eleonora Aronica, MD, Ph.D., y su grupo en la Universidad de Ámsterdam, los investigadores pudieron obtener una pequeña cantidad de muestras de tálamo post mortem: tres de personas sin lesiones cerebrales conocidas, tres de personas que habían sufrido un accidente cerebrovascular y cuatro de personas con lesión cerebral traumática.

«Los cerebros post mortem con accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática parecían tener niveles más bajos de GAT3 en sus astrocitos talámicos, tal como lo habíamos visto en el modelo de ratón», dice Cho. «Esperamos que con una mayor atención al tálamo, se vuelva más rutinario recolectar muestras de tálamo de biopsias post-mortem en el futuro».

Los investigadores esperan continuar recopilando datos a más largo plazo tanto en ratones como en humanos para estudiar el curso temporal de la activación de los astrocitos en el tálamo después de una lesión cerebral.

«Dado que estos cambios en el tálamo ocurren después de la lesión cerebral inicial, existe un período de tiempo en el que los médicos podrían intervenir para detenerlos o revertirlos y prevenir el aumento del riesgo de desarrollar epilepsia», dice Paz.