En un trabajo de biología sistemática que avanza en el campo, los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han identificado 16 poblaciones celulares distintas en un área compleja del mesencéfalo llamada área tegmental ventral o VTA.
El VTA es importante por su papel en la neurotransmisión de dopamina involucrada en el comportamiento dirigido a la recompensa. Los trastornos por uso de sustancias implican la desregulación de estos circuitos de recompensa, lo que lleva a la búsqueda repetida de drogas a pesar de las consecuencias adversas. Estos incluyen más de 100,000 muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos en el año más reciente. El VTA también tiene un papel en varios otros trastornos neuropsiquiátricos.
Por lo tanto, ampliar el conocimiento de su función es un comienzo para explicar los mecanismos de los trastornos por uso de sustancias que involucran drogas como la cocaína, el alcohol, los opioides y la nicotina, o los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el déficit de atención con hiperactividad, o TDAH.
La dopamina es uno de los neurotransmisores utilizados por el cerebro como mensajeros químicos para enviar señales entre las células nerviosas. Si bien décadas de investigación se han centrado en la neurotransmisión dopaminérgica en el VTA, también hay evidencia sustancial de la importancia de otros dos neurotransmisores que actúan en el VTA en comportamientos relacionados con la recompensa: GABA y glutamato. También hay evidencia de neuronas «combinatorias» que potencialmente pueden sintetizar y liberar múltiples neurotransmisores. Estos sugieren una capa adicional de complejidad en la función celular y sináptica del VTA.
La biología sistemática es la ciencia de la clasificación, y generalmente se refiere a la clasificación de organismos con respecto a sus relaciones naturales. El estudio VTA de la UAB clasifica las poblaciones celulares para ampliar y profundizar el trabajo previo sobre los diferentes tipos de células en el VTA, para proporcionar un punto de partida para descifrar las relaciones entre estas células y sus amplias conexiones con otras áreas del cerebro. La investigación, publicada en Informes de celdafue dirigido por los coautores Robert A. Phillips III y Jennifer J. Tuscher, Ph.D., y el autor correspondiente Jeremy J. Day, Ph.D.
Las 16 poblaciones celulares distintas se identificaron por diferencias en la expresión génica después de la secuenciación de ARN de un solo núcleo de 21 600 células del VTA de rata, lo que creó un atlas en línea de búsqueda del VTA. La rata es el modelo principal para los estudios de recompensa y uso de sustancias. Este enfoque imparcial, en contraste con estudios previos que seleccionaron algunos subconjuntos de células para la secuenciación del ARN, se utilizó para crear el análisis transcriptómico de una sola célula más grande y completo centrado exclusivamente en la composición y la arquitectura molecular del VTA.
Aunque era bien sabido que el VTA se compone de tipos de células heterogéneas, el atlas de la UAB amplía esos estudios de varias maneras clave.
«Por ejemplo, los estudios previos de secuenciación de células individuales se realizaron exclusivamente en el cerebro del ratón y se han basado principalmente en la secuenciación de un subconjunto de poblaciones dopaminérgicas del mesencéfalo aisladas por clasificación de células activadas por fluorescencia, en lugar de tomar muestras de todos los tipos de células VTA», dijo Day. «En particular, nuestro conjunto de datos de secuenciación se centra exclusivamente en las subregiones de VTA, a diferencia de otros estudios que se han centrado en células agrupadas de la sustancia negra de ratón y VTA o un subconjunto de células marcadas con fluorescencia de regiones generales del mesencéfalo».
Las 16 poblaciones celulares distintas incluyen neuronas dopaminérgicas clásicas, tres subconjuntos de neuronas glutamatérgicas y tres subconjuntos de neuronas GABAérgicas, así como otros nueve tipos de células, incluidos astrocitos y células gliales.
Después de subagrupar las células neuronales, los investigadores de la UAB también identificaron cuatro subgrupos que pueden representar neuronas capaces de liberar neurotransmisores combinatorios. También identificaron marcadores genéticos selectivos para las neuronas dopaminérgicas clásicamente definidas y para las neuronas combinatorias. Un marcador selectivo permite la orientación viral de distintas subclases de VTA para estudios funcionales.
Los investigadores también examinaron subgrupos de neuropéptidos opioides y sus receptores, e identificaron una mayor expresión panneuronal de genes de riesgo asociados con la esquizofrenia y la «iniciación al tabaquismo», así como el enriquecimiento de genes de riesgo de TDAH en dos poblaciones neuronales glutamatérgicas.
Los coautores del estudio, además de Day, Phillips y Tuscher, «Un atlas de poblaciones de células definidas transcripcionalmente en el área tegmental ventral de rata», son Samantha L. Black, Emma Andraka y N. Dalton Fitzgerald, Departamento de Neurobiología de la UAB y Evelyn F. Instituto del Cerebro McKnight; y Lara Ianov, del Centro Internacional de Investigación Civitan de la UAB. Day, Phillips y Tuscher son, respectivamente, profesor asociado, estudiante de posgrado y becario postdoctoral en el Departamento de Neurobiología de la UAB.
El apoyo provino de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud MH114990, DA039650 y DA048348; el Programa de Becarios Pittman de la UAB, el Programa de Becarios AMC21 y el Centro Internacional de Investigación Civitan; y una beca para Jóvenes Investigadores de la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento.
