Una nueva visión de la inmunoterapia revitaliza las células T al bloquear la absorción de subproductos del cáncer que agotan la energía

A medida que las células cancerosas crecen, bombean subproductos metabólicos como el ácido láctico al microambiente del tumor. Las células T agotadas, que han perdido su fuerza para combatir el cáncer, consumen este ácido láctico, lo que agota aún más su energía, según una nueva investigación de la Universidad de Pittsburgh y el UPMC Hillman Cancer Center.

Cuando los investigadores bloquearon la proteína que importa ácido láctico a las células, las células T agotadas obtuvieron una nueva vida, lo que condujo a un mejor control de tumores en modelos de cáncer en ratones. Los hallazgos se publican en Inmunología de la naturaleza.

«Bloquear el acceso a los metabolitos inhibidores es una visión completamente nueva de cómo podemos revitalizar el sistema inmunológico», dijo el autor principal Greg Delgoffe, Ph.D. profesor de inmunología en Pitt y director del Centro de Microambiente Tumoral de UPMC Hillman.

«A menudo pensamos que las células T agotadas son inútiles, pero este estudio muestra que en realidad podemos sacar jugo de estas células bloqueando los efectos negativos del microambiente del tumor».

Cuando se exponen continuamente a tumores, las células T se vuelven progresivamente menos efectivas debido a la expresión de receptores coinhibidores que actúan como frenos. Las células T progenitoras agotadas, que aún conservan alguna función anticancerígena, pueden deteriorarse aún más hasta llegar a un estado de agotamiento terminal. La mayoría de las inmunoterapias, incluidos los fármacos inhibidores de puntos de control anti-PD1 y anti-CTLA4, intentan liberar estos frenos bloqueando los receptores coinhibidores.

«Los inhibidores de puntos de control, que son las principales armas de nuestro arsenal de inmunoterapia, han tenido un éxito increíble para algunos pacientes con ciertos cánceres, pero también han habido muchos fracasos y no han cambiado las reglas del juego que esperábamos en muchos cánceres». dijo Delgoffe. «Hay mucho que puedes hacer quitando el pie del freno».

En la búsqueda de nuevas formas de reactivar las células T cansadas, Delgoffe y el primer autor Ronal Peralta, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Delgoffe, comenzaron observando una familia de proteínas llamadas transportadores de solutos, que transportan nutrientes a las células.

«Las células T agotadas se han estudiado ampliamente en términos de lo que ya no pueden hacer», dijo Peralta. «¿Pero qué hacen las células T agotadas? ¿Qué comen? ¿A qué nutrientes tienen acceso? Estas preguntas fueron el punto de partida de nuestro estudio».

Peralta descubrió que un portador de soluto llamado MCT11, que importa ácido láctico, aumentaba dramáticamente en las células T terminales agotadas en comparación con sus versiones progenitoras, lo que sugiere que el ácido láctico contribuye a la pérdida de función.

Cuando eliminó el gen que codifica MCT11 en ratones o bloqueó la proteína con un anticuerpo monoclonal, las células T ingirieron menos ácido láctico y mostraron una mejor funcionalidad y control tumoral en modelos murinos de melanoma, carcinoma colorrectal y cáncer de cabeza y cuello.

Si los receptores coinhibidores que provocan el agotamiento de las células T son los frenos de un automóvil, el ácido láctico es como un gas de mala calidad contaminado con suciedad y partículas que dificulta el rendimiento del vehículo. Al bloquear el acceso a la gasolinera que vende este combustible de mala calidad, el automóvil accede a mejor gasolina que mejora su rendimiento, al igual que bloquear el MCT11 impide que las células T accedan al ácido láctico que impide su función.

«Cuando nos deshacemos de MCT11, no hay diferencia en la expresión de los receptores coinhibidores en las células T», explicó Delgoffe. «Todavía están técnicamente agotados, pero se comportan como células T funcionales porque cortamos el grifo de este metabolito malo, el ácido láctico».

Los investigadores descubrieron que el anticuerpo MCT11 promovía la eliminación de tumores en ratones cuando se administraba solo, pero era aún más eficaz cuando se combinaba con anti-PD1.

A través de su nueva empresa derivada, Delgoffe y Peralta están trabajando ahora para optimizar la eficacia del anticuerpo MCT en células T humanas, con el objetivo de probarlo en futuros ensayos clínicos.

Según Peralta, MCT11 es una diana terapéutica atractiva porque se expresa casi exclusivamente en células T agotadas, que se concentran en los tumores. Esto significa que los medicamentos dirigidos a MCT11 podrían tener menos efectos secundarios que las inmunoterapias tradicionales como la anti-PD-1, que actúan sobre las células T en todo el cuerpo.

«Esta investigación es realmente emocionante porque es una prueba de concepto de que centrarse en cómo las células T interactúan con los metabolitos en su entorno puede promover mejores resultados en el cáncer», dijo Peralta. «Abre la puerta a explorar cómo podemos perseguir otros objetivos en las células inmunitarias para tratar el cáncer y muchas otras enfermedades».