Una nueva mutación detrás de las sinucleinopatías

La enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy pertenecen a una familia de trastornos neurodegenerativos llamados sinucleinopatías porque son causados ​​por la acumulación patológica de proteína alfa-sinucleína en estructuras llamadas cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en el cerebro.

En un cerebro sano, la alfa-sinucleína se encuentra en las sinapsis como proteínas distintas llamadas monómeros. Pero varias mutaciones del gen que codifica la alfa-sinucleína pueden hacer que la proteína se agrupe y forme oligómeros más grandes e incluso fibrillas más grandes.

Los científicos han identificado y mapeado muchas mutaciones del gen de la alfa-sinucleína que conducen a sinucleinopatías, con muchos estudios, incluido el trabajo del laboratorio de Lashuel, que muestran que las mutaciones también pueden actuar a través de distintos mecanismos, lo que lleva a la misma patología. Aunque es raro, el estudio de estas mutaciones ha llevado a importantes conocimientos y ha ayudado a desenmascarar diferentes mecanismos que contribuyen a la neurodegeneración y al desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Una nueva mutación

Pero en 2020, un estudio reportado una nueva mutación del gen de la alfa-sinucleína en un paciente con demencia con cuerpos de Lewy y una degeneración atípica de los lóbulos frontal y temporal. La mutación sustituye el aminoácido glutamato (E) por una glutamina (Q) en la posición 83 de la secuencia de aminoácidos de la proteína, razón por la cual la mutación se llama E83Q. Lo que distingue a esta mutación de todas las mutaciones previamente identificadas es que se encuentra en medio del dominio que regula las funciones normales de la alfa-sinucleína (interacción con las membranas) e impulsa la agregación y el inicio de la formación de patologías.

Explorando un nuevo camino

«Estaba intrigado por la posición única de esta mutación y el hecho de que el portador de la mutación E83Q mostrara una patología grave de cuerpos de Lewy en las regiones corticales e hipocampales del cerebro en lugar de la sustancia negra habitual, que tiende a verse más afectada en la enfermedad de Parkinson», dice. Hilal Lashuel en la Escuela de Ciencias de la Vida de la EPFL.

Lashuel agrega: «Estas observaciones sugirieron que la nueva mutación puede influir en la estructura, la agregación y la patogenicidad de la alfa-sinucleína a través de mecanismos distintos de los de otras mutaciones y podría ayudarnos a descubrir nuevos mecanismos que vinculan la alfa-sinucleína con la neurodegeneración y la formación de patologías en la enfermedad de Parkinson. »

Los científicos colaboraron con los grupos de Markus Zweckstetter en DZNE en Alemania y Frank Sobott en la Universidad de Leeds. Aplicaron una serie de enfoques bioquímicos, estructurales y de imágenes para diseccionar cómo esta mutación modifica la estructura de las diferentes formas de alfa-sinucleína y sus propiedades de agregación in vitro. A continuación, utilizaron una combinación de modelos celulares de formación de cuerpos de Lewy para determinar cómo la mutación E83Q influye en varios aspectos de la alfa-sinucleína asociados con su función y patología normales.

Sus estudios in vitro demostraron que esta mutación no solo aumentó drásticamente la tasa de agregación de alfa-sinucleína, sino que también formó agregados con firmas estructurales y morfológicas que son distintas de las observadas con la proteína normal. «Esto fue emocionante ya que estudios recientes han demostrado que los agregados de diferentes estructuras exhiben diferencias en su capacidad para inducir patología y diseminarse en modelos de ratón con EP y posiblemente podrían explicar la heterogeneidad clínica de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas», dice Senthil T. Kumar. , uno de los primeros autores del estudio.

Para determinar si estas diferencias estructurales son suficientes para traducirse en diferencias en la formación de patologías y toxicidad, los investigadores compararon la capacidad de E83Q y la proteína alfa-sinucleína normal para inducir la formación de patologías en un modelo neuronal de formación de cuerpos de Lew y neurodegeneración que se desarrolló en el laboratorio de Lashuel y se usa ampliamente para identificar nuevos objetivos y probar nuevas terapias dirigidas a la alfa-sinucleína.

«En el modelo de siembra neuronal de formación de cuerpos de Lewy, la mutación E83Q no solo aumentó drásticamente la actividad de siembra y la formación de inclusiones similares a cuerpos de Lewy, sino que también condujo a la formación de múltiples agregados con diversas características morfológicas, muy similares a las diversidad de la patología de la alfa-sinucleína observada en los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Parkinson», dice Anne-Laure Mahul-Mellier, la otra primera autora del estudio. «Nos emocionó ver que podemos lograr esto en nuestro modelo de cuerpo de Lewy en un plato».

«Nuestros hallazgos respaldan un papel central de la alfa-sinucleína en el desarrollo de la EP y otras sinucleinopatías y demuestran que las variaciones en las propiedades estructurales de los agregados de alfa-sinucleína podrían contribuir a la heterogeneidad neuropatológica y clínica de las sinucleinopatías», dice Lashuel. «Por lo tanto, enfatiza la importancia crítica de usar modelos de enfermedades que reproduzcan en la medida de lo posible la diversidad de la patología humana y las terapias capaces de abordar la diversidad de especies patológicas de alfa-sinucleína».

Como próximo paso, el grupo de Lashuel validará estos hallazgos en modelos animales utilizando material aislado del paciente afectado, e investigará más a fondo si esta mutación también influye en las funciones normales de la alfa-sinucleína.