Ken Muneoka no es ajeno a la interrupción del campo de la regeneración; por ejemplo, en una publicación innovadora de 2019 en Naturalezael profesor de la Facultad de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas de la Universidad Texas A&M (CVMBS) demostró por primera vez que la regeneración articular en mamíferos era posible.
Ahora, su equipo vuelve a desafiar otras creencias centenarias sobre la ciencia fundamental del campo, esta vez relacionada con la forma en que los mamíferos pueden regenerar partes dañadas del cuerpo.
En los seres humanos, la capacidad natural de regeneración se limita a tejidos como la epidermis, la capa más externa de la piel y algunos órganos, como el hígado.
Otras especies, sobre todo las salamandras, tienen la capacidad de regenerar estructuras complejas como huesos, articulaciones e incluso extremidades enteras. Como resultado, los científicos han estado estudiando estas especies durante más de 200 años para tratar de comprender los mecanismos detrás de la regeneración de las extremidades con la esperanza de traducir algún día esos mecanismos para inducir una regeneración más extensa en los humanos.
Esa investigación ha llevado a la creencia común de que la clave más importante para la regeneración de las extremidades es la presencia de nervios.
Si bien eso puede ser cierto para las salamandras y otras especies, no es el caso de los mamíferos, según dos de los estudios publicados recientemente por Muneoka. El primer estudio, publicado el año pasado en la Revista de investigación ósea y mineral, estableció que la carga mecánica (la capacidad de aplicar fuerza sobre o con un área afectada) es un requisito para los mamíferos. El segundo, publicado a principios de este año en Biología del desarrolloestableció que la ausencia de nervios no inhibe la regeneración.
Juntos, estos hallazgos presentan un cambio considerable en el pensamiento de cómo la regeneración podría funcionar en la medicina humana.
«Lo que muestran estos dos estudios contrarresta el dogma de hace dos siglos de que se necesitan nervios para regenerarse», dijo Muneoka. «Lo que lo reemplaza en los mamíferos es que necesitas carga mecánica, no nervios».
Importancia de la carga mecánica
Los científicos han creído durante mucho tiempo que dos cosas deben estar presentes en un área afectada para inducir la regeneración en los mamíferos. El primero son los factores de crecimiento, que son moléculas que pueden estimular a las células para que vuelvan a crecer y reconstruir partes del cuerpo.
En la regeneración natural, estos factores de crecimiento, que varían de una especie a otra y según el área que se está regenerando, son producidos por el cuerpo. Para la regeneración inducida por el hombre, estos factores de crecimiento deben introducirse en el área.
El segundo factor que se creía necesario eran los nervios. Esta creencia fue predicada por muchos estudios previos de regeneración de mamíferos inducidos por humanos en áreas, generalmente puntas de los dedos, sin nervios, en las que las extremidades completas ya no eran utilizables.
Esos estudios tendrían el resultado previsto: cuando se introdujeron los factores de crecimiento, la regeneración no tuvo lugar, lo que llevó a la conclusión de que, al igual que en otras especies, los nervios eran un requisito para la regeneración.
Pero se ignoró el aspecto de la carga mecánica.
En sus estudios, Muneoka y sus colegas decidieron dar un paso atrás y preguntarse: «¿Son realmente los nervios o la falta de carga mecánica también es parte de la ecuación?»
Connor Dolan, exestudiante graduado en el laboratorio de Muneoka y primer autor de ambos nuevos estudios (que ahora trabaja en el Centro Médico Militar Nacional Walter Reed), ideó una forma de probar el requisito de denervación en mamíferos que se inspiró en los astronautas.
La técnica, llamada suspensión de patas traseras, ha sido utilizada por la NASA y otros científicos durante décadas para probar cómo reaccionan los mamíferos en entornos de gravedad cero. Se utiliza un proceso similar durante los procedimientos médicos en las patas de animales grandes para evitar que los animales pongan peso sobre las extremidades afectadas.
«Dolan descubrió que cuando las extremidades estaban suspendidas, aunque todavía tenían muchos nervios y podían moverse, en realidad no podían ejercer presión sobre sus extremidades para que las puntas de los dedos no se regeneraran», dijo Muneoka. «Simplemente inhibió por completo la regeneración».
Sin embargo, en cuanto vuelve la carga mecánica, se rescata la regeneración.
«No pasa absolutamente nada durante la suspensión», dijo Muneoka. «Pero una vez que regrese la carga, habrá un par de semanas de retraso, pero luego comenzarán a regenerarse».
Ese primer paso demostró que, aunque se necesitaran nervios, la carga mecánica era un componente crítico para la regeneración.
Llevando la investigación un paso más allá, la segunda publicación de Dolan mostró que los nervios no eran necesarios al demostrar que si un ratón no tiene nervios en uno de sus dedos pero sí en los otros, de modo que aún ejerce fuerza sobre el dedo denervado. ese dígito aún se regenerará.
«Descubrió que se regeneran un poco más lento, pero se regeneran perfectamente normalmente», dijo Muneoka.
Ramificaciones de la investigación
Muneoka se apresura a señalar que sus estudios no dicen que la investigación previa esté equivocada, solo que no se aplica directamente a los humanos.
«Ha habido una serie de estudios en salamandras que prueban que cuando quitas los nervios, no se regeneran», dijo Muneoka. «Los investigadores también han podido poner factores de crecimiento que saben que están siendo producidos por los nervios en las células y rescatar la regeneración.
«Entonces, las salamandras probablemente necesitan nervios para regenerarse», dijo. «Pero si vamos a regenerar extremidades en humanos, será mucho más parecido a lo que sucede en los ratones».
Desde que se comenzó a considerar la regeneración hace más de 20 años, varias de las ideas de Muneoka se han opuesto a las teorías generalmente aceptadas sobre la regeneración. Dijo que publicar estos dos artículos tomó casi tres años porque originalmente intentaron presentarlos juntos.
«Muchos científicos no aceptan esta idea», dijo. «Las carreras de muchas personas realmente dependen de sus estudios sobre los nervios y cómo afectan la regeneración. Para que un estudio salga y diga que para los humanos es poco probable que necesite los nervios, toda la aplicación biomédica de lo que la gente está haciendo en las salamandras y el pescado se van por la ventana».
Mirando por el camino
El hecho de que los nervios no sean necesarios para la regeneración en los mamíferos puede parecer un punto académico. Después de todo, ¿de qué serviría regenerar un miembro si la persona no puede sentirlo o controlarlo porque no tiene nervios? En ese sentido, los nervios seguirán siendo una parte importante del rompecabezas.
Desde la perspectiva de Muneoka, el cambio es que en lugar de pensar en los nervios como un requisito para la regeneración, los nervios son parte de lo que necesita ser regenerado.
Larry Suva, jefe del Departamento de Fisiología y Farmacología Veterinaria (VTPP) del CVMBS, dice que el problema es que nadie estaba pensando en el aspecto de la carga anteriormente.
«Piense en una lesión por explosión en la que un soldado se queda con un muñón», dijo Suva. «Nadie, hasta que salió este artículo, ni siquiera estaba pensando en un requisito de las influencias mecánicas. Hiciste que la gente viera que un animal denervado no se regenera y piensan que es porque se cortó el nervio, pero nadie estaba estudiando la mecánica». aspecto de carga».
Como dice Suva, la ciencia está llena de personas que buscan dónde hay mejor luz.
«Trabajo en los huesos, así que cuando veo un problema, miro el problema óseo», dijo. «Las personas que trabajan con los nervios, solo miran los nervios. Por lo tanto, es muy raro que alguien como el Dr. Muneoka dé un paso atrás y adopte una visión más holística.
«Eso es lo que aportó a esta idea, a estos datos de 200 años», dijo Suva. «Ahora tenemos que mirar la regeneración a través de una lente diferente porque ahora sabemos que las influencias mecánicas son extremadamente importantes».
Uno de los resultados de la investigación centrada en los nervios es que los científicos han podido recrear los factores de crecimiento que producen los nervios, lo que les ha permitido iniciar la regeneración en las salamandras, incluso si los nervios no están presentes. Suva dijo que con estos nuevos hallazgos, los científicos ahora sabrán que tienen que hacer lo mismo con el aspecto de la carga mecánica si quieren comenzar la regeneración en los mamíferos.
«Los científicos ya han podido engañar al cuerpo para que piense que los nervios todavía están presentes», dijo. «Pero ahora saben que también tendrán que engañarlo para que piense que hay una carga mecánica, algo que no se ha hecho antes».
Debido a que las células reaccionan de manera diferente bajo carga mecánica, de alguna manera, esa carga se traduce bioquímicamente dentro de la célula.
«Hay una pequeña cantidad de laboratorios que buscan la base bioquímica de lo que la carga mecánica le hace a una célula», dijo Muneoka. «Si pudiéramos entender esa señal bioquímica, entonces tal vez la fuerza física de la carga mecánica pueda ser reemplazada por algún tipo de cóctel de moléculas que creará las mismas señales en las células».
El final del camino hacia la regeneración humana completa aún puede ser un largo camino en el futuro, pero Suva dice que este tipo de cambio fundamental en el pensamiento es un marcador importante en ese camino.
«La regeneración de una extremidad humana aún puede ser ciencia ficción, pero conocemos algunos hechos al respecto, y ahora sabemos que debe tener esa carga mecánica junto con los factores de crecimiento», dijo. «Eso cambia la forma en que los futuros científicos e ingenieros resolverán este problema.
«Todavía hay una serie de problemas complejos por resolver antes de que sea posible regenerar miembros humanos completos, pero los hallazgos del Dr. Muneoka son un próximo paso importante para asegurarnos de que estamos resolviendo los problemas correctos».
