CI-994 induce la apoptosis y regula a la baja la expresión de MYC en líneas celulares de meduloblastoma impulsadas por MYC. (A) Análisis FACS representativo de células MED8A y D425 MED tratadas con DMSO (control), 5 o 7,5 µM de CI-994 durante 48 horas y gráficos de barras que muestran la media de n=4 repeticiones. El tratamiento con CI-994 resultó en un aumento dependiente de la dosis en el promedio de células apoptóticas tempranas y apoptóticas tardías en el tratamiento en ambas líneas celulares. (B) Para los análisis de expresión de MYC, las células MED8A y D425 MED se trataron con 2,5, 5 o 7,5 µM de CI-994 durante 48 horas. Los valores de expresión de ARNm de MYC se normalizaron con respecto a los controles domésticos y la expresión se calculó en relación con el control de DMSO. Transferencias de Western representativas para controles de carga de MYC y ACTIN para células MED8A y D425 MED después del tratamiento con CI-994 5 o 7,5 µM durante 48 horas. (C) Las células UW-228–3 que sobreexpresan MYC (UW-228–3 MYC OE) fueron más sensibles al tratamiento con CI-994 que las respectivas células de control isogénicas con baja expresión endógena de MYC (UW-228–3 ctrl). Los valores que se muestran representan la media ± DE de 3 a 4 repeticiones por condición. *, pJournal for ImmunoTherapy of Cancer (2023). DOI: 10.1136/jitc-2022-005871
Investigadores del campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado han descubierto una combinación de medicamentos que puede ofrecer un mejor pronóstico para los niños diagnosticados con meduloblastoma amplificado MYC, una forma de cáncer cerebral a menudo mortal. La investigación se realizó en colaboración con el German Cancer Consortium (DKTK) University Hospital Dusseldorf.
«Un oncogén llamado MYC se amplifica en estos tumores, lo que los hace muy susceptibles a la recurrencia. Además, existe un mayor riesgo de que se propague a otras áreas del cerebro y a la columna vertebral», dijo Siddhartha Mitra, Ph.D., profesora asistente. de Hematología-Oncología y Trasplante de Médula Ósea de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado y miembro del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado. «La tasa de supervivencia a cinco años de este cáncer es inferior al 45 por ciento. Queríamos descubrir mejores opciones de tratamiento para estos niños».
El equipo de Mitra descubrió que dos medicamentos que ya han superado los ensayos de seguridad de fase I en otros tumores sólidos tienen un impacto significativo en estos tumores cuando se usan juntos.
Usando el fármaco epigenético tacedinalina, el equipo descubrió que, además de hacer que los tumores crecieran, MYC también ocultaba los tumores de las diversas células inmunitarias del cuerpo. Pudieron desbloquear lo que se conoce como «vías de no comerme» que evitan que los macrófagos en el sistema inmunitario consuman un tumor.
Luego hicieron que el tumor fuera más tentador.
«Cuando usamos trecedinalina para desbloquear esas vías, y luego añadimos anti-CD47, un fármaco que hace que los macrófagos se vuelvan súper comedores, el tumor se volvió extremadamente apetecible para los macrófagos, incitándolos a comer el tumor que estaba desbloqueado», dijo Mitra. «Esencialmente, estás aprovechando el propio sistema inmunológico del cuerpo dándole un empujón, como una versión médica de PacMan».
Mitra, que también forma parte del Centro para el Cáncer y los Trastornos de la Sangre del Children’s Hospital Colorado, dijo que si bien las terapias tradicionales como la quimioterapia se han dirigido anteriormente a las vías de crecimiento tumoral, esta es la primera vez que las vías de evasión inmunitaria se dirigen a este tipo de devastadores tumores cerebrales.
«Los medicamentos tradicionales contra el cáncer en adultos no funcionan bien en los niños porque los niños aún se están desarrollando y sus células normales se dividen a un ritmo rápido», dijo Mitra. «Esta combinación de medicamentos podría ayudar potencialmente no solo a minimizar los impactos negativos del tratamiento tradicional contra el cáncer en los niños, sino también a brindar a los pacientes diagnosticados con meduloblastoma amplificado MYC una mejor oportunidad de supervivencia».
El estudio se publica en el Revista de inmunoterapia del cáncer.
Mitra dijo que el próximo paso será un ensayo clínico para determinar los efectos a corto y largo plazo de este tratamiento. Además del laboratorio de Mitra, también participaron los laboratorios de la Dra. Sujatha Venkatraman y el profesor Rajeev Vibhakar de CU-Anschutz.
Más información:
Viktoria Marquardt et al, Tacedinaline (CI-994), un inhibidor de HDAC de clase I, se dirige al crecimiento tumoral intrínseco y la diseminación leptomeníngea en meduloblastoma impulsado por MYC, al tiempo que los hace susceptibles a la fagocitosis de macrófagos inducida por anti-CD47 a través del tumor impulsado por NF-kB-TGM2 inflamación, Revista de inmunoterapia del cáncer (2023). DOI: 10.1136/jitc-2022-005871
Citación: La nueva combinación de medicamentos puede tratar eficazmente un tumor cerebral infantil a menudo mortal (16 de enero de 2023) recuperado el 16 de enero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-01-drug-combination-effectly-fatal-childhood.html
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