Una intervención más temprana en el síndrome de Down puede ser posible, encuentra un estudio

¿Podría el estrés oxidativo, una condición conocida por causar inflamación y descomposición celular, afectar la trayectoria del desarrollo de las células del síndrome de Down?

Investigadores de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de la Universidad de Colorado publicaron recientemente hallazgos que examinan las primeras etapas del neurodesarrollo.

Lo que encontraron podría sentar las bases para una intervención más temprana y explicar las variaciones en la gravedad del trastorno.

El síndrome de Down es una condición compleja que afecta a 1 de cada 700 bebés nacidos en los Estados Unidos. Es causada por una copia adicional del cromosoma 21, conocida como trisomía 21. La trisomía 21 cambia la forma en que se desarrollan el cuerpo y el cerebro de un bebé. Las personas con síndrome de Down suelen nacer con anomalías del desarrollo, déficits neurológicos, deterioro intelectual y un mayor riesgo de enfermedades crónicas.

A medida que envejecen, las personas con síndrome de Down exhiben diversos grados de déficit cognitivo y desarrollan la patología de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, condiciones asociadas con mayores niveles de estrés oxidativo. Tanto los estudios epidemiológicos como los in vitro han informado marcadores elevados de estrés oxidativo sistémico en personas con síndrome de Down.

Un enfoque diferente para los estudios de neurodesarrollo

El estudio, dirigido por el Profesor Asociado James Roede, Ph.D., tuvo como objetivo determinar si el estrés oxidativo desempeñó un papel en la diferenciación antes de que las células se convirtieran en neuronas. Utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC), células derivadas de humanos y modificadas genéticamente para actuar como células madre embrionarias. Las iPSC tienen la capacidad de formar todos los tipos de células adultas. Los hallazgos representan una desviación significativa de los modelos actuales de síndrome de Down.

Gran parte de lo que se sabe sobre la trisomía 21 se basa en modelos animales. Según Roede, esos modelos son menos que óptimos.

«Por lo general, si está haciendo estudios de desarrollo como este, usaría un modelo de ratón. Y luego puede detener a los animales en todas las diferentes etapas e investigar las diferencias», dijo Roede. «Pero, en los humanos, el síndrome de Down es causado por una trisomía del cromosoma 21. En los ratones, los genes ubicados en el cromosoma 21 se dividen en tres cromosomas diferentes. Por lo tanto, no es tan simple como la condición humana porque se trata de genes que están triplicados en el animal pero no en el humano. Por lo tanto, se convierte en un escenario desordenado».

Incluso los estudios que utilizan células madre no han analizado la bioquímica en las etapas que examinaron Roede y su equipo. La mayoría de las investigaciones basadas en iPSC analizan la degeneración y regeneración de neuronas con tipos de células diferenciadas. Esos estudios no han analizado cómo la bioquímica podría ser diferente en las células con síndrome de Down a medida que pasan de una célula madre pluripotente a una neurona diferenciada.

«Esencialmente, podrían estar usando dos métodos diferentes para hacer una neurona a partir de una célula madre normal y un método completamente diferente para hacerla a partir de una célula con síndrome de Down», dijo Roede. «Queríamos usar un protocolo estándar y descubrir qué es diferente en el modelo de trisomía 21 versus el modelo con el número normal de cromosomas».

Efectos del estrés oxidativo

El equipo planteó la hipótesis de que el aumento del estrés oxidativo en personas con síndrome de Down también se demostraría a nivel celular, lo que conduciría a una diferenciación neuronal desregulada.

Los investigadores observaron cuatro etapas: la etapa de células madre, la etapa intermedia entre las células madre y el progenitor neural, la etapa intermedia entre el progenitor neural inmaduro y maduro, y finalmente el progenitor neural maduro.

El equipo analizó lo que sucede en las células de control y trisomía 21 a medida que pasan de la célula madre a la célula progenitora neural. Una vez que se convierte en una célula progenitora neural, tiene dos opciones: convertirse en una neurona o una célula glial. Las células gliales proporcionan apoyo metabólico a las neuronas.

«Al comparar la proporción de neuronas a células gliales, las personas con síndrome de Down tienden a tener más células gliales que neuronas en comparación con el desarrollo típico», dijo Roede. «Para nosotros, esto es decir directamente que está ocurriendo algo relacionado con el desarrollo neurológico».

Intervenciones potenciales

En el laboratorio, Ph.D. la candidata Kendra Prutton asumió la mayor parte del trabajo para examinar cada una de las etapas.

«Estoy muy orgulloso de este documento y siempre me gusta recordar el panorama general mientras trabajo tan duro y eso es, en última instancia, mejorar la salud, el bienestar y la calidad de vida de las personas con síndrome de Down», dijo Prutton. «Entiendo que estos estudios mecánicos a nivel celular pueden no ser los más emocionantes o llamativos, pero son absolutamente necesarios para brindar más oportunidades para futuras investigaciones e intervenciones potenciales».

Los resultados proporcionan evidencia de que la trisomía 21 afecta las vías asociadas con el desarrollo de la enfermedad.

«Lo que muestra este artículo es que tenemos más diferenciación espontánea en las células madre del síndrome de Down que en las células madre normales», dijo Roede. «También estamos mostrando cómo las células del síndrome de Down, una vez que van en la dirección de convertirse en neuronas, parecen tener un sesgo hacia no querer ser neuronas, es decir, quieren parecerse más a las células gliales. Así que eso también es un acuerdo con lo que vemos en la patología humana».

El equipo de Roede ya se está basando en este trabajo, incluido un estudio que evalúa los cambios metabólicos que ocurren desde la célula madre hasta el progenitor neuronal.

Según Roede, la investigación sienta las bases para comprender los mecanismos moleculares de la trisomía 21, creando una nueva base sobre la que construir.

“Cuanto más sepamos al respecto, más oportunidades tendremos de intervenir potencialmente”, dijo.

El artículo está publicado en Biología y medicina de radicales libres.