Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han identificado cómo algunas células cancerosas engañan a la muerte celular inducida por el tratamiento. Al hacerlo, persisten y conducen a la recurrencia del cáncer. Los hallazgos pueden servir como base para medicamentos que prevengan las recaídas al inhibir que las células cancerosas adquieran estos rasgos de persistencia. La investigación fue publicada hoy en Célula.
Después del tratamiento, a veces el cáncer regresa, lo que se denomina recurrencia. Los investigadores sabían que una pequeña población de células cancerosas a veces se vuelve resistente a los medicamentos y persiste después del tratamiento. Estas células «persistentes» pueden luego reconstituir una forma más agresiva del mismo cáncer. Hasta ahora no estaba claro cómo estas células cambian inicialmente para volverse persistentes.
«Cuando se trata de células cancerosas, lo que no las mata las fortalece», dijo el autor correspondiente Doug Green, Ph.D., presidente del Departamento de Inmunología. «El campo ha comenzado a reconocer que solo porque una célula inicia la apoptosis [a cell death pathway] no significa que morirá. Nuestro salto conceptual fue que tales «experiencias cercanas a la muerte» podrían ser responsables de la generación de células persistentes. Esto fue inesperado, fue como encontrar una pieza de un mapa del tesoro que nunca supiste que faltaba: se han abierto nuevos caminos para el descubrimiento».
Una experiencia cercana a la muerte
Muchos medicamentos para tratar el cáncer desencadenan la apoptosis. Los investigadores de St. Jude descubrieron que un evento clave que conduce a la apoptosis, la liberación de la proteína citocromo c de las mitocondrias, ocurre en las células persistentes. Históricamente, los investigadores creían que una vez que se liberaba el citocromo c en la célula, no se podía detener la apoptosis. La evidencia de que algunas células sobreviven al proceso ha aumentado, pero no estaba claro cómo o por qué la supervivencia conduciría a un cáncer más agresivo.
El grupo de St. Jude demostró en el laboratorio que estas células persistentes inician la apoptosis y que esta experiencia cercana a la muerte es clave para su supervivencia.
Los investigadores demostraron que la liberación de citocromo c inicia otro proceso que puede anular la vía de la muerte celular. En este estudio, los científicos encontraron que cuando se libera el citocromo c, las células persistentes activan una vía llamada respuesta integrada al estrés además de la apoptosis. Las células normalmente utilizan la vía de respuesta al estrés para detectar un problema y solucionarlo. En las células persistentes, la vía de respuesta al estrés detiene la apoptosis y promueve la expresión de genes que prolongan la supervivencia.
«El fenómeno de la persistencia es causado por la ‘experiencia cercana a la muerte’ de participar en la vía mitocondrial de la apoptosis sin morir», dijo Green. «Descubrimos que la generación de células persistentes requiere el proceso que conduce a la liberación de citocromo c, pero en lugar de sufrir apoptosis, las células sobreviven y se vuelven persistentes. En efecto, estas son células que han sufrido una ‘apoptosis fallida'».
La promoción simultánea de la supervivencia y la inhibición de la apoptosis también puede explicar por qué las células persistentes se vuelven resistentes a otros tratamientos además del fármaco original utilizado para tratar el cáncer. Aunque estos tratamientos tienen diferentes mecanismos de acción, la mayoría de los fármacos finalmente inducen la apoptosis. Debido a que se inhibe la apoptosis, estas células persistentes tienen una resistencia general a las terapias contra el cáncer.
Posibles dianas farmacológicas
La investigación puede servir como base para medicamentos que puedan prevenir la recurrencia del cáncer al interferir con la proteína clave en la respuesta al estrés.
En las células persistentes, la respuesta al estrés da como resultado un aumento del factor de transcripción activador de proteínas 4 (ATF4) dentro de la célula. ATF4 es un regulador maestro de la respuesta al estrés, lo que resulta en la eliminación de proteínas que promueven la muerte celular y la regulación positiva de genes que promueven la supervivencia. El cambio en la expresión génica debido a ATF4 parece ser crítico para las células persistentes. Si se elimina o inhibe el ATF4, las células cancerosas no pueden resistir el tratamiento inicial contra el cáncer. Lo mismo ocurre cuando se elimina o inhibe la proteína que activa ATF4, el inhibidor regulado por hemo (HRI).
El equipo descubrió que los genes que están regulados por ATF4 en sus células persistentes estaban regulados de manera similar en las células cancerosas de pacientes que habían sobrevivido a la quimioterapia, lo que sugiere que el proceso ocurre durante el tratamiento del cáncer.
Un modelo de formación persistente
Los autores proponen un modelo de cómo se forman los persistentes. Cuando un cáncer se somete a un fármaco proapoptótico, se libera citocromo c en la célula. Esto comienza el proceso de apoptosis. Simultáneamente, la proteína HRI es activada por el citocromo c, como parte de la vía de respuesta al estrés. HRI, a su vez, hace que se exprese más ATF4. ATF4 luego cambia el estado de las células de morir a sobrevivir. Los investigadores pudieron demostrar que sus células persistentes inducidas artificialmente eran más agresivas y formaban más colonias en modelos de ratones que las células cancerosas originales, coincidiendo con la naturaleza metastásica de los tumores recurrentes.
El estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), la Fundación Alemana de Investigación (DFG, KA 4830/1-1) y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.
