Una estructura atómica definitiva de los cristales de hemo producidos por los parásitos de la malaria podría conducir a mejores medicamentos antipalúdicos

El profesor Leslie Leiserowitz se sintió intrigado por la malaria por primera vez cuando era un niño en Sudáfrica. Su padre, que recorría el continente en busca de madera para el negocio familiar, no sólo traía historias de elefantes y gorilas, sino también de erupciones cutáneas y zumbidos en los oídos, efectos secundarios de la quinina que tomaba para prevenir la malaria.

Décadas más tarde, mientras estudiaba cristales en el Instituto Weizmann de Ciencias, Leiserowitz se dio cuenta de que la malaria era, de hecho, sorprendentemente pertinente para su investigación. Aprendió que el parásito de la malaria prospera dentro de los glóbulos rojos gracias a su habilidad para fabricar cristales, y se propuso estudiar estos cristales, uniendo fuerzas más tarde con un colega de la facultad de química, el profesor Michael Elbaum.

Un nuevo estudio, dirigido por Elbaum y Leiserowitz y realizado en colaboración con destacados equipos de investigación de todo el mundo,ha culminado en un documento que podría ayudar a burlar al parásito de la malaria. Revela con un detalle sin precedentes la estructura de cristales que construye el parásito para sobrevivir.

Dado que se cree que la mayoría de los medicamentos contra la malaria actúan interfiriendo con la formación y el crecimiento de estos cristales, los nuevos hallazgos podrían conducir a mejores medicamentos contra la malaria.

La investigación se publica en la revista. Ciencia Central ACS.

«Ha habido enormes avances en tecnologías de imágenes como la microscopía electrónica y de rayos X, y nos dimos cuenta de que podíamos aplicarlas para hacer algo bueno para la humanidad», dice Elbaum, explicando cómo surgió esta investigación. «Era una oportunidad que simplemente no podíamos dejar pasar».

Ver el pigmento de la malaria de una manera completamente nueva

Aunque la incidencia de la malaria se redujo drásticamente en las dos primeras décadas del siglo XXI, la enfermedad sigue siendo un inmenso problema de salud mundial, que mata a más de medio millón de personas cada año, la mayoría de ellas niños pequeños. Gran parte del esfuerzo de erradicación está dirigido a controlar los mosquitos que, a través de sus picaduras, transmiten el parásito de la malaria, un organismo unicelular que pertenece al género Plasmodium.

Los medicamentos antipalúdicos también son esenciales para este esfuerzo, pero muchos de los medicamentos existentes han perdido su eficacia porque los parásitos se han vuelto resistentes a ellos. Los medicamentos mejorados podrían ayudar a romper el ciclo del paso del parásito de los mosquitos a los humanos y viceversa.

La producción de cristales es un truco de supervivencia que utiliza el parásito para apoderarse de las células sanguíneas. Esta maniobra le permite darse un festín con la hemoglobina, la proteína que transporta oxígeno en la sangre.

La digestión de la hemoglobina libera hemo, un complejo molecular que contiene hierro necesario para unir el oxígeno. Sin embargo, liberado de la proteína circundante, el hemo es tan reactivo que puede matar al parásito. Es precisamente por eso que Plasmodium hace un truco de supervivencia, en el que vuelve el hemo inofensivo empaquetándolo en cristales de color oscuro conocidos como pigmento de la malaria, o más técnicamente, como hemozoína.

Cuando se descubrió en el siglo XIX, inicialmente se pensó que la hemozoína la producía el cuerpo del paciente en respuesta a la infección, pero finalmente se entendió su verdadero origen (a través de las acciones del parásito).

En sus primeros estudios sobre los cristales de hemozoína, Leiserowitz quedó fascinado por sus simetrías, un tema en el que había trabajado durante muchos años con su colega de Weizmann, el profesor Meir Lahav. Cuando se aplica a la malaria, este tema se convierte en una cuestión de vida o muerte: las diferentes formas en que las moléculas de hemo encajan en los cristales no sólo crean diferentes simetrías sino que también pueden afectar el crecimiento de los cristales, lo que, a su vez, puede sellar el destino del parásito. Sin embargo, tales matices estructurales eran demasiado sutiles para ser resueltos con los métodos de la época.

Mientras tanto, Elbaum había estado trabajando de forma independiente en Plasmodium desde un ángulo completamente diferente. Junto con colegas de la Universidad Hebrea de Jerusalén, estaba estudiando las células de Plasmodium a medida que avanzaban en su peculiar proceso de replicación.

Mientras que la mayoría de las células se dividen en dos, el parásito de la malaria primero hace numerosas copias de sus componentes dentro de un glóbulo rojo y luego se divide instantáneamente en múltiples parásitos hijos que infectan nuevas células sanguíneas.

Cuando los científicos exploraron los núcleos celulares durante este proceso utilizando métodos de microscopía electrónica 3D recientemente disponibles, los cristales de hemozoína también quedaron a la vista. Entonces, cuando Leiserowitz presentó su trabajo sobre estos cristales en una reunión de profesores, la colaboración con Elbaum fue un resultado natural.

La colaboración resultó fructífera desde el principio, gracias en gran parte a las nuevas tecnologías emergentes para sondear la materia a nanoescala. En su primer estudio conjunto, los científicos arrojaron nueva luz sobre la formación de cristales mediante tomografía de rayos X suave, un método que Elbaum había ayudado a desarrollar durante un año sabático en Berlín.

Luego, un nuevo enfoque de la tomografía crioelectrónica que Elbaum desarrolló con Weizmann y sus colegas permitió el estudio de células intactas en las que se fabrica el pigmento de la malaria.

Quiso la suerte que en Weizmann se inaugurara un nuevo laboratorio que trabaja en la biología del parásito de la malaria. Suministró a Elbaum y Leiserowitz glóbulos rojos infectados de los que se podía extraer el hemozoína.

Revelar la estructura de estos cristales naturales fue crucial para las aplicaciones médicas, particularmente porque el conocimiento estructural existente se había basado en gran medida en los cristales sintéticos más fácilmente disponibles, utilizados en la mayoría de los estudios previos de hemozoína.

Pero los cristales no revelaron sus secretos fácilmente. En busca de las piezas del rompecabezas estructural que aún faltaban después de un detallado análisis tridimensional en Weizmann, Elbaum y Leiserowitz enviaron sus muestras de pigmentos a colegas de la Universidad de Oxford y a Diamond Light Source (el sincrotrón nacional del Reino Unido), que habían instalado un nuevo método de cristalografía electrónica que produjo imágenes asombrosas del pigmento.

Una vez finalizado su análisis inicial, los científicos británicos propusieron conseguir la colaboración de investigadores de otros lugares.

«A partir de entonces, la investigación se convirtió en una especie de carrera de relevos, en la que cada laboratorio proponía involucrar a colegas con gran experiencia en otros campos», recuerda Elbaum. «El grupo finalmente se expandió hasta convertirse en una especie de equipo de estrellas para análisis cada vez más sofisticados».

Al final, la lista de autores del estudio llegó a incluir a 17 investigadores de Israel, el Reino Unido, Austria, la República Checa y los Estados Unidos. Es decir, fue necesaria una coalición de algunos de los laboratorios más avanzados del mundo y una batería de las últimas tecnologías para desentrañar la capacidad de supervivencia perfeccionada a lo largo de la evolución por un grupo de parásitos sanguíneos unicelulares.

Respondiendo a la pregunta de los cristales feos

El resultado de esta colaboración internacional (una estructura tridimensional definitiva, átomo por átomo, del pigmento de la malaria) proporcionó una serie de conocimientos valiosos. Para empezar, resolvió un enigma generado por estudios anteriores, en los que los científicos de Weizmann habían observado cristales de una peculiar forma trapezoidal que se asemejaba a un cuchillo de cocina: el extremo de la «hoja» siempre era liso y afilado, como un cincel, mientras que el «mango» «El final era variable y a menudo irregular.

«Nos preguntábamos cómo la naturaleza podía producir algo tan feo: estos cristales parecían haber sido mordidos en un lado», recuerda Leiserowitz.

La estructura detallada resolvió el dilema del cuchillo de cocina. Las moléculas de hemo encajan en los cristales del pigmento de la malaria en pares, pero debido a que las caras «frontal» y «posterior» de estas moléculas difieren químicamente, pueden emparejarse entre sí de cuatro maneras distintas. En otras palabras, hay cuatro bloques de construcción hemo distintos, o unidades básicas, de cristales de hemozoína.

Dos de ellos son simétricos, pero los otros dos son quirales, lo que significa que son imágenes especulares entre sí y no pueden superponerse, como la mano izquierda y la derecha.

Cuando crecen juntos en un solo cristal, el resultado puede ser una superficie atómicamente desordenada, incluido un extremo irregular. Una comprensión tan clara de las superficies de los cristales es esencial para diseñar o evaluar fármacos que deben unirse al cristal para inhibir su crecimiento.

Los fármacos pueden lograr su objetivo de formas más complejas que detener el crecimiento de cristales, pero detenerlo también es vital para esos otros efectos.

Leiserowitz explica la complejidad utilizando la analogía de una fábrica de automóviles: «Imagínese que está produciendo automóviles, digamos, 500 por día, pero al final de la fila, los conductores que tienen que llevárselos dejan de trabajar, por lo que todos esos automóviles se acumulan. Eso es exactamente lo que sucede cuando un fármaco impide que las moléculas de hemo se unan a un cristal. Se acumulan y atascan las membranas, de modo que nada puede entrar o salir, lo que ayuda a matar el parásito».

El estudio puede facilitar el diseño de nuevos medicamentos al hacer mucho más fácil, por ejemplo, calcular las interacciones entre los cristales y el medicamento. Además, los hallazgos aclararon qué facetas de los cristales crecen más rápidamente que otras e identificaron facetas cuyo crecimiento es más probable que sea inhibido por la unión del fármaco.

Finalmente, el estudio reveló diferencias sutiles pero esenciales entre los cristales de malaria naturales y sintéticos, lo que subraya la importancia de diseñar futuros medicamentos sobre la base de información estructural sobre los cristales de la vida real fabricados por el parásito.

Elbaum presentó los hallazgos del estudio en el simposio «Leslie a los 90: una odisea científica», celebrado en Weizmann con motivo del 90 cumpleaños de Leiserowitz. Por supuesto, la publicación del artículo coincidió con este importante cumpleaños simplemente por casualidad, pero seguramente sirvió como una gran recompensa por unas dos décadas de investigación de Leiserowitz sobre el pigmento de la malaria y por su interés de toda la vida en la malaria.