Un fármaco aprobado por la FDA que ha estado en uso clínico durante más de 70 años puede proteger contra lesiones pulmonares y el riesgo de coágulos de sangre en casos graves de COVID-19 y otros trastornos que causan daño inmunitario en los pulmones, según un estudio preclínico de investigadores de Weill Cornell Medicine y Cold Spring Harbor Laboratory.
Los investigadores, cuyo informe aparece el 8 de febrero en Perspectiva de la JCIdescubrió que el fármaco disulfiram protegía a los roedores de la lesión pulmonar mediada por el sistema inmunitario en dos modelos separados de este tipo de lesión: la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19 y un síndrome de insuficiencia pulmonar llamado TRALI que en casos raros ocurre después de una transfusión de sangre.
«A medida que aprendamos más sobre la biología subyacente de estas lesiones pulmonares, podremos centrarnos específicamente en los procesos que dañan el tejido pulmonar», dijo el coautor principal, el Dr. Robert Schwartz, profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología en Weill Cornell Medicine y hepatólogo en NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.
Ahora se sabe que ambos tipos de lesión pulmonar son provocados en parte por la formación de estructuras similares a redes por parte de las células inmunitarias llamadas trampas extracelulares de neutrófilos o NET. Estos pueden atrapar y matar organismos infecciosos, pero también pueden ser dañinos para el tejido pulmonar y los vasos sanguíneos, provocando la acumulación de líquido en los pulmones (edema) y promoviendo el desarrollo de coágulos sanguíneos. El disulfiram bloquea uno de los pasos en la formación de NET.
El estudio fue una colaboración entre el grupo de investigación del Dr. Schwartz y un grupo dirigido por el Dr. Mikala Egeblad, profesor y colíder del centro de cáncer en el Laboratorio Cold Spring Harbor.
La serendipia se ha unido al disulfiram casi desde el comienzo de su historia como medicamento. El compuesto se usó originalmente en la producción de caucho y luego se investigó como un tratamiento antiparasitario. Las observaciones incidentales de que las personas que lo tomaban se enfermaban levemente cada vez que bebían alcohol llevaron a su aprobación por la FDA en 1951 como un elemento disuasorio del consumo de alcohol para las personas con trastorno por consumo de alcohol.
Los científicos descubrieron en 2020 que el disulfiram también inhibe parte del proceso inflamatorio que puede conducir a la formación de NET por parte de los glóbulos blancos llamados neutrófilos. El hallazgo impulsó la prueba de disulfiram como bloqueador de NET. «Los NET dañarán el tejido, pero dado que el disulfiram interfiere con la gasdermina D, una molécula necesaria para producir NET, no se forman NET después del tratamiento con disulfiram», dijo el Dr. Egeblad.
Después de confirmar en experimentos con placas de laboratorio que el disulfiram reduce en gran medida la formación de NET por parte de los neutrófilos humanos y de ratón, los investigadores lo probaron en modelos de TRALI y COVID-19, dos enfermedades que se sabe que presentan una invasión extensa de neutrófilos en los pulmones, NET formación y daño pulmonar a menudo fatal.
En un modelo de ratón de TRALI, el tratamiento con disulfiram un día antes y luego nuevamente tres horas antes de la inducción del síndrome permitió que el 95 por ciento de los animales sobrevivieran, en comparación con solo el 40 por ciento de los que no recibieron el medicamento. Los hallazgos mostraron que el disulfiram, aparentemente al reducir la formación de NET, bloqueó el daño progresivo al tejido pulmonar y los vasos que ocurrieron en los ratones no tratados y, al hacerlo, permitió que la función pulmonar se estabilizara y recuperara relativamente rápido después del daño inicial. Por el contrario, un fármaco inhalado llamado DNase 1, que se ha investigado como un posible tratamiento con TRALI, no tuvo un efecto significativo en la mejora de la tasa de supervivencia de los ratones, incluso cuando se administró minutos antes de la inducción de TRALI.
En un trabajo colaborativo anterior publicado en el Revista de Medicina Experimentallos resultados de la autopsia sugirieron que los NET estaban presentes en pacientes graves con COVID-19 y plantearon una nueva posibilidad.
«Actualmente, no hay buenas opciones de tratamiento para la lesión pulmonar relacionada con la COVID, por lo que parece que vale la pena investigar más a fondo el disulfiram, en particular en pacientes con COVID-19 grave», dijo el Dr. Schwartz.
A continuación, los investigadores probaron el disulfiram en un modelo de hámster dorado de COVID-19. Esta forma de COVID-19 es menos grave que la que se observa en los peores casos humanos, pero el tratamiento con disulfiram un día antes o un día después de la infección por SARS-CoV-2 produjo resultados claramente favorables: menos formación de NET, menos cicatrices formación de tejido (fibrosis) en los pulmones y cambios en la actividad genética que sugieren una reducción significativa en la respuesta inflamatoria dañina sin deterioro de la inmunidad antiviral.
En comparación, el tratamiento estándar con dexametasona para la COVID-19 severa, un fármaco esteroide inmunosupresor, hizo menos para proteger el tejido pulmonar de los cambios relacionados con la enfermedad y condujo a niveles más altos de SARS-CoV-2 en los pulmones.
«El fuerte efecto inhibidor del disulfiram sobre la formación de NET y su mejora de los resultados de la enfermedad en diferentes modelos de roedores destacan el potencial de su uso y el desarrollo futuro de inhibidores aún mejores de la formación de NET en una variedad de enfermedades», dijo el Dr. Schwartz. Otros investigadores han comenzado pequeños ensayos clínicos de disulfiram en pacientes con COVID-19, aunque los resultados de esos ensayos aún no se han publicado, anotó.
