Un solo recuerdo se almacena en muchas regiones cerebrales conectadas

Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT proporciona la evidencia más completa y rigurosa hasta el momento de que el cerebro de los mamíferos almacena un solo recuerdo en un complejo funcionalmente conectado y ampliamente distribuido que abarca muchas regiones del cerebro, en lugar de solo en una o más. incluso algunos lugares.

El pionero de la memoria, Richard Semon, había predicho tal «complejo de engrama unificado» hace más de un siglo, pero lograr la afirmación de su hipótesis en el nuevo estudio requirió la aplicación de varias tecnologías desarrolladas recientemente. En el estudio, el equipo identificó y clasificó docenas de áreas que previamente no se sabía que estaban involucradas en la memoria y mostró que el recuerdo de la memoria se vuelve más poderoso desde el punto de vista del comportamiento cuando se reactivan múltiples regiones de almacenamiento de memoria, en lugar de solo una.

«Cuando hablamos de almacenamiento de memoria, todos solemos hablar del hipocampo o la corteza», dijo el coautor principal y coautor Dheeraj Roy. Comenzó la investigación cuando era estudiante de posgrado en el Laboratorio RIKEN-MIT de Genética de Circuitos Neurales en el Instituto Picower dirigido por el autor principal y profesor Picower Susumu Tonegawa. «Este estudio refleja la descripción más completa de las células de codificación de memoria, o ‘engramas’ de memoria, distribuidas por todo el cerebro, no solo en las regiones de memoria conocidas. Básicamente, proporciona la primera lista ordenada por rango de regiones de engramas de alta probabilidad. Esta lista debería dar lugar a muchos estudios futuros, por los que estamos entusiasmados, tanto en nuestros laboratorios como por parte de otros grupos».

Además de Roy, que ahora es miembro de McGovern en el Instituto Broad del MIT y Harvard y el laboratorio del profesor de neurociencia del MIT Guoping Feng, los otros autores principales del estudio son Young-Gyun Park, Minyoung Kim, Ying Zhang y Sachie Ogawa.

Memoria de mapeo

El equipo pudo mapear las regiones que participan en un complejo de engramas mediante la realización de un análisis imparcial de más de 247 regiones del cerebro en ratones que fueron llevados de su jaula a otra jaula donde sintieron una pequeña pero memorable descarga eléctrica. En un grupo de ratones, sus neuronas fueron diseñadas para volverse fluorescentes cuando expresaban un gen requerido para la codificación de la memoria. En otro grupo, las células activadas al recordar de forma natural el recuerdo del zap (p. ej., cuando los ratones regresaron a la escena del zap) se marcaron con fluorescencia en su lugar. Por lo tanto, las células que se activaron mediante la codificación de la memoria o mediante el recuerdo se pudieron ver fácilmente bajo un microscopio después de que los cerebros se preservaron y limpiaron ópticamente usando una tecnología llamada SHIELD, desarrollada por el coautor Kwanghun Chung, profesor asociado en The Picower Institute, el Instituto para Ingeniería y Ciencias Médicas y el Departamento de Ingeniería Química. Mediante el uso de una computadora para contar las células fluorescentes en cada muestra, el equipo produjo mapas de todo el cerebro de regiones con actividad de recuperación o codificación de memoria aparentemente significativa.

Los mapas destacaron muchas regiones que se esperaba que participaran en la memoria, pero también muchas que no. Para ayudar a descartar regiones que podrían haber sido activadas por actividad no relacionada con la memoria zap, el equipo comparó lo que vieron en ratones que codificaban o recordaban zap con lo que vieron en los cerebros de los controles que simplemente se quedaron en su jaula. . Esto les permitió calcular un «índice de engramas» para clasificar 117 regiones del cerebro con una probabilidad significativa de estar involucradas en el complejo de engramas de memoria. Profundizaron el análisis mediante la ingeniería de nuevos ratones en los que las neuronas involucradas tanto en la codificación de la memoria como en el recuerdo podrían etiquetarse doblemente, revelando así qué células exhibieron superposición de esas actividades.

Para ser realmente una célula de engrama, señalaron los autores, una neurona debe activarse tanto en la codificación como en el recuerdo.

«Estos experimentos no solo revelaron una reactivación significativa de engramas en regiones conocidas del hipocampo y la amígdala, sino que también mostraron una reactivación en muchas estructuras talámicas, corticales, del mesencéfalo y del tronco encefálico», escribieron los autores. «Es importante destacar que cuando comparamos las regiones del cerebro identificadas por el análisis del índice de engramas con estas regiones reactivadas, observamos que ~60 por ciento de las regiones eran consistentes entre los análisis».

Manipulaciones de memoria

Habiendo clasificado las regiones con una probabilidad significativa de estar involucradas en el complejo de engramas, el equipo realizó varias manipulaciones para probar directamente sus predicciones y determinar cómo las regiones complejas de engramas podrían funcionar juntas.

Por ejemplo, diseñaron ratones de modo que las células activadas por la codificación de la memoria también se pudieran controlar con destellos de luz (una técnica llamada «optogenética»). Luego, los investigadores aplicaron destellos de luz para seleccionar regiones del cerebro de su lista de índice de engramas para ver si estimularlas reproduciría artificialmente el comportamiento de la memoria del miedo de congelarse en el lugar, incluso cuando los ratones se colocaron en una jaula «neutral» donde no había ocurrido el zap.

«Sorprendentemente, todas estas regiones del cerebro indujeron un fuerte recuerdo de la memoria cuando fueron estimuladas optogenéticamente», observaron los investigadores. Además, las áreas estimulantes que su análisis sugería que eran insignificantes para eliminar la memoria no produjeron un comportamiento de congelación.

Luego, el equipo demostró cómo se conectan las diferentes regiones dentro de un complejo de engramas. Eligieron dos regiones de memoria bien conocidas, CA1 del hipocampo y la amígdala basolateral (BLA), y células de engrama activadas optogenéticamente allí para inducir el comportamiento de recuerdo de la memoria en una jaula neutral. Descubrieron que la estimulación de esas regiones producía actividad de recuperación de la memoria en áreas específicas «descendentes» identificadas como miembros probables del complejo de engramas. Mientras tanto, la inhibición optogenética del recuerdo de la memoria zap natural en CA1 o BLA (es decir, cuando los ratones se volvieron a colocar en la jaula donde experimentaron el zap) condujo a una actividad reducida en áreas complejas de engramas aguas abajo en comparación con lo que midieron en ratones con recuerdo natural sin obstáculos.

Otros experimentos mostraron que las reactivaciones optogenéticas de las neuronas complejas de engramas siguieron patrones similares a los observados en el recuerdo de la memoria natural. Entonces, habiendo establecido que la codificación y el recuerdo de la memoria natural parecen ocurrir en un amplio complejo de engramas, el equipo decidió probar si la reactivación de múltiples regiones mejoraría el recuerdo de la memoria en comparación con la reactivación de una sola. Después de todo, los experimentos anteriores han demostrado que activar solo un área de engrama no produce un recuerdo tan vívido como el recuerdo natural. Esta vez, el equipo usó un medio químico para estimular diferentes regiones complejas de engramas y, cuando lo hicieron, descubrieron que, de hecho, estimular hasta tres regiones involucradas simultáneamente producía un comportamiento de congelación más robusto que estimular solo una o dos.

Significado de almacenamiento distribuido

Roy dijo que al almacenar un solo recuerdo en un complejo tan extenso, el cerebro podría hacer que la memoria sea más eficiente y resistente.

«Diferentes engramas de memoria pueden permitirnos recrear recuerdos de manera más eficiente cuando intentamos recordar un evento anterior (y de manera similar para la codificación inicial donde diferentes engramas pueden aportar información diferente de la experiencia original)», dijo. «En segundo lugar, en estados de enfermedad, si algunas regiones están dañadas, los recuerdos distribuidos nos permitirían recordar eventos anteriores y, de alguna manera, ser más robustos contra los daños regionales».

A largo plazo, esa segunda idea podría sugerir una estrategia clínica para tratar el deterioro de la memoria: «Si algunos deterioros de la memoria se deben a una disfunción hipocampal o cortical, ¿podríamos apuntar a células de engramas poco estudiadas en otras regiones y tal manipulación podría restaurar algunas funciones de la memoria? «

Esa es solo una de las muchas preguntas nuevas que los investigadores pueden hacer ahora que el estudio ha revelado una lista de dónde buscar al menos un tipo de memoria en el cerebro de los mamíferos.

Los otros autores del artículo son Nicholas DiNapoli, Xinyi Gu, Jae Cho, Heejin Choi, Lee Kamentsky, Jared Martin, Olivia Mosto y Tomomi Aida.