Efectos antitumorales del pegamento molecular BC. (a) Imágenes representativas de tumores en diferentes grupos de tratamiento después de 28 días. (b) Cuantificaciones de la actividad antitumoral del compuesto BC en el xenoinjerto. (c) Cambios en el peso corporal en el modelo de ratón desnudo del xenoinjerto durante el período de tratamiento con BC. (d) Western blots representativos y cuantificaciones del nivel de P53 en los tejidos tumorales después del tratamiento con BC después de 28 días. (e) Modelo esquemático que muestra que BC media la regulación positiva de P53 en el modelo de ratón desnudo midiendo el volumen del tumor. Crédito: Science China Press
Los pegamentos moleculares son típicamente pequeñas moléculas químicas que actúan en la interfaz entre la proteína diana y la maquinaria de degradación para desencadenar la formación de complejos ternarios. La identificación de pegamentos moleculares es un desafío y ha habido una falta de pegamentos moleculares que regulen positivamente la actividad de la proteína diana, que son deseables para muchas dianas, como las proteínas supresoras de tumores (TSP).
Los TSP suelen degradarse por el proteasoma a través de la poliubiquitinación (poli-ub) por ligasas E3 específicas, mientras que las desubiquitinasas (DUB) pueden eliminar los conjugados de poli-ub para contrarrestar estas ligasas E3. Por lo tanto, los pegamentos de moléculas pequeñas que mejoran el anclaje de los TSP a las DUB pueden estabilizarlos a través de la desubiquitinación.
En este estudio, mediante una tecnología basada en microarrays de moléculas pequeñas y un análisis imparcial, los investigadores identificaron tres posibles pegamentos moleculares que pueden unir la P53 a la USP7 DUB y elevar el nivel de P53. Entre ellos, la bromocriptina (BC) es un fármaco aprobado por la FDA que muestra los efectos más sólidos. Además, demostraron que la BC aumentaba la estabilidad de la P53 a través del mecanismo de pegamento molecular previsto que une la USP7.
Para confirmar la generalidad de la plataforma de detección, identificaron otro pegamento molecular que interactúa con USP7 y que regula positivamente PTEN, que es otro TSP bien conocido.
En conjunto, los investigadores establecieron una posible plataforma de detección que puede facilitar el descubrimiento de nuevos pegamentos moleculares que estabilicen los TSP mediante la interacción con el DUB USP7. Se podrían aplicar estrategias similares para la identificación de otros tipos de pegamentos moleculares que puedan beneficiar el descubrimiento de fármacos y los estudios de biología química.
La obra es publicado En el diario Boletín de ciencia.
Este estudio fue dirigido por Boxun Lu (Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología Médica y Centro de Fronteras del Ministerio de Educación para la Ciencia del Cerebro, Hospital Huashan, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Fudan).
Más información:
Zhaoyang Li et al, Regulación positiva de P53 mediante pegamentos moleculares que se unen a USP7, Boletín de ciencia (2024). DOI: 10.1016/j.scib.2024.04.017
Citación:Un pequeño pegamento molecular que aumenta el nivel de P53 y suprime el crecimiento tumoral in vivo (22 de agosto de 2024) recuperado el 22 de agosto de 2024 de https://phys.org/news/2024-08-small-molecular-p53-suppresses-tumor.html
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