Un nuevo modelo animal ofrece información sobre la enfermedad pancreática y la diabetes

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética potencialmente mortal que afecta a múltiples sistemas orgánicos, y la disfunción pancreática representa una complicación crítica y a menudo pasada por alto. Un estudio reciente publicado en eGastroenterología presenta conejos jóvenes con FQ como un modelo novedoso y accesible para estudiar la patología endocrina pancreática relacionada con la FQ. Este modelo ofrece una oportunidad sin precedentes para profundizar nuestra comprensión de la diabetes relacionada con la FQ (CFRD), una condición que afecta hasta al 50% de los adultos con FQ.

La FQ es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), lo que resulta en un transporte anormal de cloruro y sodio a través de las células epiteliales. Si bien avances como Trikafta han mejorado significativamente los resultados pulmonares, las complicaciones pancreáticas (especialmente la disfunción endocrina) continúan desafiando la calidad de vida de los pacientes.

El presente estudio, dirigido por el Dr. Jie Xu y sus colegas, explora el desarrollo espontáneo de lesiones pancreáticas y anomalías del metabolismo de la glucosa en conejos con FQ, ofreciendo nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad.

El equipo desarrolló su modelo de conejo con FQ utilizando tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9. Los conejos con FQ exhibieron cambios pancreáticos característicos, que incluyen fibrosis, degeneración vacuolar y metaplasia de células epiteliales secretoras de moco. El tamaño de los islotes pancreáticos productores de insulina en estos animales fue significativamente más pequeño que en los controles de tipo salvaje, lo que se correlaciona con niveles circulantes de insulina más bajos y un metabolismo de la glucosa comprometido.

«Nuestros hallazgos sugieren que los conejos con FQ replican aspectos clave de la enfermedad pancreática por FQ», dijo el Dr. Xu, autor correspondiente e investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. «Esto los posiciona como un modelo valioso para la investigación traslacional sobre CFRD y condiciones relacionadas».

Uno de los resultados clave del estudio fue identificar una etapa de tolerancia indeterminada a la glucosa (INDET) en conejos jóvenes con FQ, un precursor de la CFRD observada en pacientes humanos. Esta etapa presentó un retraso en la eliminación de la glucosa y una reducción de la secreción de insulina, en paralelo con los primeros signos de progresión de la diabetes en humanos. Curiosamente, las conejas con FQ eran más propensas a fenotipos similares a INDET, lo que refleja las diferencias basadas en el sexo observadas en la prevalencia de CFRD en humanos.

Las implicaciones de este trabajo se extienden mucho más allá de la investigación básica. Los conejos con FQ proporcionan una alternativa a los modelos de animales grandes existentes, como cerdos y hurones, que son costosos y/o requieren atención especializada. Por el contrario, los conejos son rentables, más fáciles de manipular y se utilizan ampliamente en entornos de laboratorio, lo que los hace accesibles a una gama más amplia de investigadores.

«A medida que la comunidad de FQ cambia su enfoque hacia las complicaciones metabólicas y relacionadas con la edad, nuestro modelo de conejo se vuelve cada vez más relevante», explicó el Dr. Xu. «Con la mejora de la esperanza de vida gracias a los moduladores de CFTR, comprender y mitigar la CFRD será fundamental para mejorar la calidad de vida de los pacientes».

El estudio también destaca la importancia más amplia de la patología pancreática relacionada con la FQ. Si bien la disfunción exocrina y la insuficiencia pancreática están bien documentadas en la FQ, la disfunción endocrina, manifestada como CFRD, presenta desafíos únicos. CFRD combina características de la diabetes tipo 1 y tipo 2, y la deficiencia de insulina y la resistencia contribuyen a su progresión. Los tratamientos actuales se centran principalmente en el manejo de los síntomas, lo que subraya la necesidad urgente de estrategias terapéuticas innovadoras.

Al establecer a los conejos como un modelo viable para la investigación de CFRD, los autores pretenden facilitar el desarrollo de intervenciones específicas. Las terapias en etapa temprana, como las que abordan la fase INDET, podrían retrasar o prevenir significativamente la aparición de diabetes en pacientes con FQ. Además, este modelo permite evaluar tratamientos emergentes, incluidos aquellos diseñados para modular la inflamación pancreática, la fibrosis y la producción de insulina.

Las direcciones futuras de la investigación incluyen explorar la progresión a largo plazo de la enfermedad pancreática en conejos con FQ y evaluar el impacto de los moduladores de CFTR como Trikafta en los resultados endocrinos.

En conclusión, este trabajo representa un importante paso adelante en la investigación de la FQ. Aprovechando las ventajas únicas del modelo de conejo con FQ, los científicos pueden comprender mejor la compleja interacción entre la disfunción CFTR y la enfermedad pancreática. Este conocimiento promete mejorar los resultados de miles de pacientes que viven con FQ y sus complicaciones.

Proporcionado por el Primer Hospital de la Universidad de Jilin