Un nuevo hallazgo genético proporciona una pista para personalizar el tratamiento de la depresión

Un equipo de científicos de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha identificado un gen regulado por el estrés que desempeña un papel en el vínculo entre el estrés a largo plazo y un tipo común de comportamiento depresivo en ratones. Específicamente, este gen era necesario para que el estrés a largo plazo produjera una pérdida de interés en actividades que alguna vez fueron gratificantes o placenteras, a menudo llamadas anhedonia. Sin embargo, el gen no desempeñó un papel en otros síntomas comunes similares a la depresión, como la evitación social y el aumento del comportamiento similar a la ansiedad. El equipo informó sus hallazgos recientemente en eLife.

El estudio fue dirigido por los neurocientíficos Makoto Taniguchi, Ph.D., y Christopher Cowan, Ph.D., y también Brandon Hughes, Ph.D., quien en el momento del estudio era estudiante de posgrado en Neurociencia en MUSC y es ahora es becaria postdoctoral en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.

El hallazgo de que la vía genética afectó solo a un tipo de comportamiento depresivo podría tener implicaciones en la forma en que tratamos la depresión, dijo Taniguchi.

«Si podemos encontrar los mecanismos individuales para los diferentes síntomas, podemos abordar estos síntomas específicamente en futuras estrategias terapéuticas», dijo.

No todas las personas con estrés a largo plazo desarrollan depresión, explicó Cowan, presidente del Departamento de Neurociencia de MUSC, miembro del consejo científico de Brain & Behavior Research Foundation y colaborador cercano de Taniguchi.

«Muchas personas pueden recuperarse del estrés crónico», dijo.

Sin embargo, algunas personas que experimentan estrés repetido desarrollan síntomas depresivos. Comprender cómo el estrés y la depresión están conectados en el cerebro puede ayudarnos a desarrollar mejores tratamientos para las personas con trastornos de salud mental.

Cómo afecta el estrés al cerebro

Taniguchi dirige un laboratorio en el Departamento de Neurociencia que examina la relación entre el estrés y la depresión en el cerebro. En los ratones, el estrés a largo plazo reduce el funcionamiento de la parte frontal del cerebro, dijo. Las personas con trastorno depresivo mayor a menudo tienen una actividad cerebral reducida en la misma parte del cerebro. Los científicos han pensado durante mucho tiempo que esta pérdida de actividad cerebral en la parte frontal del cerebro contribuye a los síntomas de la depresión.

Taniguchi y Cowan se preguntaron si podría haber un intermediario importante que vinculara el estrés a largo plazo con el desarrollo de la conducta depresiva.

Sabían que el gen NPAS4 estaba involucrado en el funcionamiento de una parte del cerebro llamada corteza prefrontal. También sabían que actuaba como un «regulador maestro», lo que significa que podría cambiar la forma en que se expresan muchos genes en función de la actividad cerebral.

La exposición de ratones al estrés desencadena NPAS4 en la corteza prefrontal. A su vez, NPAS4 cambia la expresión génica y reduce el funcionamiento de esta importante región del cerebro vinculada a la recompensa. Este cambio en la expresión génica también se observa en los cerebros de personas con trastornos de salud mental, como la depresión.

El equipo de investigación especuló que NPAS4 podría desempeñar un papel crucial en la vinculación del estrés a largo plazo con comportamientos similares a la depresión.

Para probar esta hipótesis, el equipo manipuló NPAS4 en ratones estresados ​​y observó cómo se comportaban. Sorprendentemente, NPAS4 no afectó todos los comportamientos depresivos, solo la pérdida de interés en actividades placenteras. NPAS4 no estuvo involucrado ni en conductas de evitación social ni de ansiedad.

Una talla no sirve para todos

Los hallazgos del equipo sugieren que no existe un mecanismo central por el cual el estrés cause los variados síntomas de la depresión. En cambio, múltiples vías podrían conectar el estrés con diferentes tipos de síntomas.

Los manuales de diagnóstico enumeran una variedad de diferentes síntomas depresivos, que incluyen pérdida de energía, problemas para dormir y dificultad para concentrarse. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con trastorno depresivo mayor desarrollan solo algunos de los síntomas comunes. Dicho de otra manera, la depresión no es «una talla para todos».

Los hallazgos del estudio, que identifican un nuevo mecanismo cerebral asociado con un solo síntoma similar a la depresión, respaldan la idea de tratar los trastornos de salud mental a nivel de síntomas en lugar de diagnósticos. También sugieren que los tratamientos efectivos podrían necesitar apuntar a distintos mecanismos cerebrales.

«Estoy entusiasmado con la idea de que podemos comenzar a centrarnos en los síntomas individuales», dijo Cowan.

Cowan explicó que las personas con otros trastornos de salud mental también pueden experimentar algunos síntomas depresivos, como los trastornos de ansiedad, el trastorno por uso de sustancias y la esquizofrenia.

Apuntar a síntomas específicos podría ser una forma de ofrecer tratamientos personalizados más efectivos. Por ejemplo, la estimulación magnética transcraneal (TMS) es un tratamiento no invasivo para personas con depresión que generalmente se usa cuando otros tratamientos no han sido efectivos. Durante la EMT, se coloca una bobina magnética electrónica cerca de la frente del individuo y los campos magnéticos estimulan las células nerviosas del cerebro. Los hallazgos de este estudio pueden ayudar a informar cómo atacar de manera más efectiva las partes del cerebro que son más relevantes para los síntomas que alguien está experimentando.

«La depresión es algo mixto: surgen diferentes síntomas en diferentes individuos», dijo Cowan. «Comprender los mecanismos cerebrales que subyacen a los diversos síntomas y reconocer que son potencialmente distintos allanará el camino para los enfoques de medicina de precisión para tratar síntomas específicos en personas que luchan con trastornos de salud mental».