Un nuevo gen supresor de tumores que potencia la respuesta al tratamiento personalizado en el cáncer de mama

Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) descubrió que la eliminación somática de un gen supresor de tumores AKTIP promueve el desarrollo del cáncer de mama luminal y la resistencia a la terapia endocrina. Los hallazgos ahora se publican en Informes de celda.

El cáncer de mama es el cáncer más común y la tercera causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres de Hong Kong, y se puede clasificar en varios subtipos moleculares. Cada subtipo tiene distintas características clínicas, perfiles genéticos y pautas de tratamiento. Si bien la enfermedad puede ser hereditaria con mutaciones hereditarias en genes como BRCA1, la mayoría de los casos de cáncer de mama son somáticos como resultado de mutaciones no hereditarias que se adquieren durante la vida.

El cáncer de mama luminal, que expresa un receptor hormonal llamado receptor de estrógeno α (ERα), es el subtipo más común y constituye el 60-70% de todos los casos de cáncer de mama. Debido a que las células cancerosas expresan ERα, lo que estimula el desarrollo del cáncer, la orientación del ERα mediante agentes terapéuticos (terapia endocrina) es la piedra angular del tratamiento del cáncer de mama luminal.

Sin embargo, un tercio de los pacientes con cáncer de mama luminal que inicialmente responden a la terapia endocrina eventualmente desarrollan resistencia a la terapia. La deleción del gen AKTIP se observa en aproximadamente el 55% de los casos de cáncer de mama luminal. A pesar de la alta incidencia, se desconocía la consecuencia de la eliminación del gen.

A través de enfoques multiómicos y de biología molecular que utilizan líneas celulares de cáncer de mama, muestras clínicas, modelo de ratón y organoides derivados de pacientes con cáncer, el equipo hizo un descubrimiento intrigante de que la pérdida del gen AKTIP promueve el cáncer de mama al aumentar el nivel de expresión de proteínas de ERα. De acuerdo con las consecuencias pro-cáncer observadas en estos modelos experimentales, un análisis de los datos de los pacientes mostró que los pacientes con cáncer de mama luminal con deleción del gen AKTIP tienen una peor supervivencia.

Es importante destacar que las células de cáncer de mama con pérdida de AKTIP son resistentes a la terapia endocrina. Esta resistencia endocrina se debe a una activación simultánea de otra vía de supervivencia JAK2/STAT3, que representa una vía de escape alternativa utilizada por las células cancerosas cuando se inhibe el ERα. Sobre la base de este hallazgo, el equipo descubrió además que el bloqueo de esta vía de escape alternativa mediante la adición del inhibidor JAK2/STAT3 puede superar la resistencia.

Este estudio identificó una nueva aberración impulsora del cáncer de mama luminal y las posibilidades terapéuticas dirigidas a los tumores de mama con deleción del gen AKTIP.

«Presentamos pruebas claras de que la eliminación de AKTIP es una mutación cromosómica relevante desde el punto de vista pronóstico y terapéutico en el cáncer de mama luminal. Nuestros hallazgos de que el inhibidor de JAK2/STAT3 puede revertir la resistencia endocrina causada por la eliminación de AKTIP deben investigarse más a fondo. Datos genómicos del perfil de ADN tumoral están guiando cada vez más la atención del cáncer en la que se puede formular una terapia personalizada en función del estado genético del paciente con cáncer. Este enfoque de medicina de precisión puede matar las células tumorales de manera eficiente con efectos secundarios menos tóxicos. La incorporación del estado del gen AKTIP como biomarcador predictivo puede refinar el tratamiento. estrategia para el cáncer de mama luminal», explicó la Dra. Lydia Cheung Waiting, profesora adjunta de la Facultad de Ciencias Biomédicas de HKUMed.