Un nuevo estudio revela un objetivo potencial para la enfermedad hepática asociada al alcohol

Los investigadores de Cedars-Sinai han descubierto una nueva vía que ayuda a explicar cómo consumir demasiado alcohol causa daño al hígado, específicamente la disfunción mitocondrial en la enfermedad hepática asociada con el alcohol.

El descubrimiento, publicado en la revista revisada por pares Comunicaciones de la naturalezatambién puede ayudar a conducir a un nuevo enfoque de tratamiento para las personas que padecen la enfermedad.

Los casos de enfermedad hepática asociada al alcohol continúan aumentando y es una de las principales causas de muertes relacionadas con el alcohol. El espectro de la enfermedad incluye desde hepatitis, desde fibrosis hasta cirrosis y cáncer de hígado. La cirrosis por sí sola causa 1,6 millones de muertes en todo el mundo y más del 50 % de los casos se deben al abuso del alcohol. Además de la abstinencia, actualmente no existen terapias efectivas para tratar a las personas con la enfermedad.

«La enfermedad hepática asociada con el alcohol es un problema importante en el mundo», dijo Shelly C. Lu, MD, directora de la División de Gastroenterología y Hepatología de Karsh en el Departamento de Medicina y autora principal del estudio. «Sabemos desde hace mucho tiempo que el alcohol de alguna manera daña las mitocondrias, pero hasta ahora, no estaba claro cuáles son los mecanismos para que ocurra este daño».

El hígado es muy rico en mitocondrias, conocidas como el centro neurálgico de todas las células, y desempeña un papel fundamental en la función hepática. El alcohol, sin embargo, puede alterar la estructura y la función de las mitocondrias, lo que lleva a una lesión hepática.

Para comprender mejor los mecanismos del daño mitocondrial en la enfermedad hepática asociada con el alcohol, Lu y su equipo observaron el papel de una enzima llamada MATα1 que es responsable de proporcionar al hígado nutrientes vitales para la supervivencia.

Utilizando tejidos hepáticos de pacientes con enfermedad hepática asociada al alcohol y modelos preclínicos, el equipo descubrió que los niveles de esta enzima se reducían selectivamente en las mitocondrias.

«Una vez que vimos el agotamiento de MATα1, necesitábamos averiguar qué estaba haciendo que eso sucediera», dijo Lucia Barbier-Torres, Ph.D., científica postdoctoral en el Laboratorio Lu y primera autora del estudio.

El equipo descubrió que el alcohol activa la proteína caseína quinasa 2 (CK2), que desencadena un proceso llamado fosforilación de MATα1 en un residuo de aminoácido específico. En sus experimentos, el equipo descubrió que este proceso facilita una interacción entre MATα1 con otra proteína llamada PIN1 y evita que MATα1 se transporte a la mitocondria.

«Una vez que ocurre esta interacción, MATα1 no puede ingresar a la mitocondria para proporcionar el nutriente esencial y, en cambio, se degrada», dijo Barbier-Torres.

Con esta información, el equipo decidió bloquear esta interacción silenciando MATα1, evitando así que se produjera la fosforilación. Esto evitó la interacción de las dos proteínas, preservando la ubicación y función de MATα1 mitocondrial en las mitocondrias y, por lo tanto, protegió a las mitocondrias de ser dañadas por el consumo de alcohol. Observaron la misma protección cuando redujeron la expresión de CK2 para disminuir la fosforilación de MATα1.

«Nuestros resultados respaldan un mecanismo novedoso y objetivo para ayudar a tratar la enfermedad hepática asociada con el alcohol», dijo Lu, quien también es profesora de Medicina y Presidenta del Gremio de Mujeres en Gastroenterología.

Los próximos pasos en esta línea de investigación para Lu y su equipo incluyen el desarrollo de terapias de moléculas pequeñas que puedan interferir con la interacción entre MATα1 y PIN1, lo que debería proteger a las mitocondrias del daño causado por el alcohol.

Otros coautores de Cedars-Sinai incluyen a Ben Murray, Jin Won Yang, Jiaohong Wang, Michitaka Matsuda, Wei Fan, Nirmala Mavila, Hui Peng, Komal Ramani, Ekihiro Seki y Jennifer Van Eyk.