Un medicamento oral muestra beneficios en el tratamiento de la diabetes tipo 1 durante al menos dos años después del diagnóstico

El uso del medicamento verapamilo para tratar la diabetes tipo 1 continúa mostrando beneficios que duran al menos dos años, informan los investigadores en la revista. Comunicaciones de la naturaleza. Los pacientes que tomaban el medicamento oral para la presión arterial no solo requerían menos insulina diaria dos años después del primer diagnóstico de la enfermedad, sino que también mostraron evidencia de sorprendentes beneficios inmunomoduladores.

Era necesaria la medicación continua. En el estudio de dos años, los sujetos que suspendieron las dosis diarias de verapamilo al año vieron que su enfermedad empeoraba a los dos años a tasas similares a las del grupo de control de pacientes con diabetes que no usaron verapamilo en absoluto.

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que provoca la pérdida de células beta pancreáticas, que producen insulina endógena. Para reemplazar eso, los pacientes deben tomar insulina exógena mediante inyecciones o bomba y corren el riesgo de eventos peligrosos de niveles bajos de azúcar en la sangre. No existe un tratamiento oral actual para esta enfermedad.

La sugerencia de que el verapamilo podría servir como un medicamento potencial para la diabetes tipo 1 fue el descubrimiento fortuito del líder del estudio, Anath Shalev, MD, director del Centro Integral de Diabetes de la Universidad de Alabama en Birmingham. Este hallazgo provino de más de dos décadas de su investigación básica sobre un gen en los islotes pancreáticos llamado TXNIP. En 2014, el laboratorio de investigación de la UAB de Shalev informó que el verapamilo revirtió por completo la diabetes en modelos animales y anunció planes para probar los efectos del fármaco en un ensayo clínico en humanos. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el verapamilo para el tratamiento de la presión arterial alta en 1981.

En 2018, Shalev y sus colegas informaron los beneficios del verapamilo en un estudio clínico de un año de duración de pacientes con diabetes tipo 1 y descubrieron que la administración oral regular de verapamilo permitía a los pacientes producir niveles más altos de su propia insulina, lo que limitaba su necesidad de insulina inyectada para regular los niveles de azúcar en la sangre.

El estudio actual amplía ese hallazgo y proporciona conocimientos clínicos y mecanicistas cruciales sobre los efectos beneficiosos del verapamilo en la diabetes tipo 1, utilizando análisis de proteómica y secuenciación de ARN.

Para examinar los cambios en las proteínas circulantes en respuesta al tratamiento con verapamilo, los investigadores utilizaron cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem de muestras de suero sanguíneo de sujetos diagnosticados con diabetes tipo 1 dentro de los tres meses posteriores al diagnóstico y al año de seguimiento. Cincuenta y tres proteínas mostraron una abundancia relativa significativamente alterada a lo largo del tiempo en respuesta al verapamilo. Estos incluían proteínas que se sabe que están involucradas en la modulación inmune y la autoinmunidad de la diabetes tipo 1.

La principal proteína sérica alterada por el tratamiento con verapamilo fue la cromogranina A, o CHGA, que se reguló a la baja con el tratamiento. CHGA se localiza en los gránulos secretores, incluidos los de las células beta pancreáticas, lo que sugiere que los niveles de CHGA modificados podrían reflejar alteraciones en la integridad de las células beta. Por el contrario, los niveles elevados de CHGA al inicio de la diabetes tipo 1 no cambiaron en los sujetos de control que no tomaron verapamilo.

Los niveles de CHGA también se midieron fácilmente directamente en el suero usando un ensayo ELISA simple después de una extracción de sangre, y los niveles más bajos en los sujetos tratados con verapamilo se correlacionaron con una mejor producción de insulina endógena según lo medido por el péptido C estimulado con comidas mixtas, una prueba estándar de Tipo 1 progresión de la diabetes. Además, los niveles séricos de CHGA en voluntarios sanos no diabéticos fueron aproximadamente dos veces más bajos en comparación con los sujetos con diabetes tipo 1, y después de un año de tratamiento con verapamilo, los sujetos con diabetes tipo 1 tratados con verapamilo tenían niveles similares de CHGA en comparación con los individuos sanos. En el segundo año, los niveles de CHGA continuaron cayendo en los sujetos tratados con verapamilo, pero aumentaron en los sujetos con diabetes tipo 1 que suspendieron el verapamilo durante el segundo año.

«Por lo tanto, la CHGA sérica parece reflejar cambios en la función de las células beta en respuesta al tratamiento con verapamilo o la progresión de la diabetes tipo 1 y, por lo tanto, puede proporcionar un marcador longitudinal del éxito del tratamiento o del empeoramiento de la enfermedad», dijo Shalev. «Esto abordaría una necesidad crítica, ya que la falta de un marcador longitudinal simple ha sido un desafío importante en el campo de la diabetes tipo 1».

Otros laboratorios han identificado CHGA como un autoantígeno en la diabetes tipo 1 que provoca células T inmunes involucradas en la enfermedad autoinmune. Por lo tanto, Shalev y sus colegas preguntaron si el verapamilo afectaba a las células T. Descubrieron que varios marcadores proinflamatorios de las células auxiliares foliculares T, incluidos CXCR5 e interleucina 21, estaban significativamente elevados en los monocitos de sujetos con diabetes tipo 1, en comparación con los controles sanos, y encontraron que estos cambios se revirtieron con el tratamiento con verapamilo.

«Ahora nuestros resultados revelan por primera vez que el tratamiento con verapamilo también puede afectar el sistema inmunitario y revertir estos cambios inducidos por la diabetes tipo 1», dijo Shalev. «Esto sugiere que el verapamilo, y/o las mejoras en la diabetes tipo 1 logradas por él, pueden modular algunas citocinas proinflamatorias circulantes y subconjuntos de células T auxiliares, lo que a su vez puede contribuir a los efectos beneficiosos generales observados clínicamente».

Para evaluar los cambios en la expresión génica, se realizó la secuenciación de ARN de muestras de islotes pancreáticos humanos expuestas a glucosa, con o sin verapamilo, y se reveló una gran cantidad de genes que estaban regulados al alza o a la baja. El análisis de estos genes mostró que el verapamilo regula el sistema de tiorredoxina, incluido TXNIP, y promueve un perfil de expresión génica antioxidante, antiapoptótica e inmunomoduladora en los islotes humanos. Tales cambios protectores en los islotes pancreáticos podrían explicar aún más las mejoras sostenidas en la función de las células beta pancreáticas observadas con el uso continuo de verapamilo.

Shalev y sus colegas advierten que su estudio, con su pequeño número de sujetos, debe ser confirmado por estudios clínicos más amplios, como un estudio actual de diabetes tipo 1 con verapamilo que se está llevando a cabo en Europa.

Pero la preservación de algunas funciones de las células beta es prometedora. «En los seres humanos con diabetes tipo 1, se ha demostrado que incluso una pequeña cantidad de producción de insulina endógena preservada, a diferencia de los requisitos más altos de insulina exógena, se asocia con mejores resultados y podría ayudar a mejorar la calidad de vida y reducir los altos costos asociados con la insulina. uso», dijo Shalev. «El hecho de que estos efectos beneficiosos del verapamilo pareciera persistir durante dos años, mientras que la interrupción del verapamilo condujo a la progresión de la enfermedad, proporciona un apoyo adicional para su utilidad potencial para el tratamiento a largo plazo».

En la UAB, Shalev es profesora en la División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo del Departamento de Medicina, y ocupa la Cátedra Nancy R. y Eugene C. Gwaltney Family Endowed en Investigación de Diabetes Juvenil.

Coautores con Shalev, en el Comunicaciones de la naturaleza informe «Estudio exploratorio revela efectos sistémicos y celulares de gran alcance del tratamiento con verapamilo en sujetos con diabetes tipo 1», son Guanlan Xu, Tiffany D. Grimes, Truman B. Grayson, Junqin Chen, Lance A. Thielen y Fernando Ovalle, Departamento de UAB Medicina, División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo; Hubert M. Tse, Departamento de Microbiología de la UAB; Peng Li, Escuela de Enfermería de la UAB; Matt Kanke y Praveen Sethupathy, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Cornell, Ithaca, Nueva York; y Tai-Tu Lin, Athena A. Schepmoes, Adam C. Swensen, Vladislav A. Petyuk y Wei-Jun Qian, División de Ciencias Biológicas, Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico, Richland, Washington.