Los animales llevan «relojes mutacionales» en sus células que dictan qué tan rápido su ADN detecta las mutaciones. Y en todas las especies, los animales tienden a morir una vez que han alcanzado una cierta cantidad de mutaciones, según encuentra una nueva investigación.
Resulta que, en mamíferos longevos como los humanos, estos relojes mutacionales son más lentos que en mamíferos efímeros como los ratones, lo que significa que los humanos alcanzan ese número umbral de mutaciones a una edad más avanzada que los ratones. Este descubrimiento, dijeron los investigadores, podría ayudar a resolver un misterio de larga data en biología.
Este misterio, conocido como la paradoja de Peto, describe un fenómeno desconcertante que ha desafiado toda explicación desde la década de 1970. En ese momento, los científicos sabían que las células animales acumulaban mutaciones en sus ADN con el tiempo, y que a medida que aumentaba el número de mutaciones, también aumentaba el riesgo de que esas células se volvieran cancerosas. Sobre el papel, esto sugiere que el mundo más longevo y animales mas grandes debe enfrentar el mayor riesgo de cáncerporque la posibilidad de detectar mutaciones que causan cáncer aumenta con el tiempo y la cantidad total de células en un organismo aumenta.
Pero, por extraño que parezca, los animales grandes y longevos desarrollan cáncer a un ritmo similar al de las criaturas diminutas y efímeras: esta es la paradoja de Peto. Ahora, en un nuevo estudio, publicado el 13 de abril en la revista Naturalezalos científicos ofrecen una posible solución parcial a este rompecabezas: descubrieron que los mamíferos de vida corta y larga acumulan una cantidad similar de mutaciones genéticas a lo largo de su vida, pero los animales de vida larga lo hacen a un ritmo mucho más lento.
«Realmente me sorprendió» la fuerza de la relación entre la vida útil y la tasa de mutación en diferentes especies, dijo Alex Cagan, científico del personal del Instituto Wellcome Sanger en Inglaterra y primer autor del estudio. Los resultados del estudio ayudan a explicar un aspecto de la paradoja de Peto, al mostrar que tener una vida prolongada no pone a los animales en mayor riesgo de mutaciones que causan cáncer. Sin embargo, los autores no encontraron un vínculo fuerte entre las masas corporales de los animales y sus relojes mutacionales, por lo que sus resultados no abordan la cuestión de por qué los animales grandes no tienen altas tasas de cáncer.
Relacionada: Los científicos descubren 4 patrones distintos de envejecimiento
Los resultados respaldan la teoría de que los animales envejecen, al menos en parte, debido a la acumulación de mutaciones en sus células a lo largo del tiempo, aunque el estudio no revela exactamente cómo contribuyen las mutaciones al proceso de envejecimiento, dijo Cagan.
«Según nuestros resultados, sí, se puede decir que un mamífero está cerca del final de la vida de su especie cuando ha [approximately] 3200 mutaciones en sus células madre epiteliales colónicas”, que fue la población específica de células que analizó el equipo. “Pero no creemos que sea porque a las 3201, el animal morirá por la sobrecarga de mutaciones”, dijo Cagan. Más bien, los autores creen que la relación entre los relojes mutacionales de los animales y el envejecimiento podría ser un poco más matizada.
relojes que hacen tictac
Para ver qué tan rápido funcionan los relojes mutacionales en diferentes mamíferos, el equipo analizó material genético de 16 especies: humanos, colobos blancos y negros monos, gatos, vacas, perros, hurones, jirafas, marsopas comunes, caballos, leones, ratones, ratas topo desnudas, conejos, ratas, lémures de cola anillada y tigres. De estas especies, los humanos tienen la esperanza de vida más larga con aproximadamente 80 años; los ratones y las ratas tenían la esperanza de vida más corta, entre 3 y 4 años.
De cada una de estas especies, los investigadores recolectaron ADN de «criptas», que son pequeños pliegues que se encuentran en el revestimiento del intestino delgado y el colon. Todas las celdas de cada cripta descienden de una sola célula madre, lo que significa que todos son clones de esa célula madre. Estudios anteriores sugieren que, al menos en humanos, las células de las criptas detectan mutaciones a un ritmo constante a medida que la persona envejece.
En total, los investigadores analizaron más de 200 muestras de tejido de cripta de las 16 especies; cada muestra contenía unos pocos cientos de células, anotó Cagan.
«La capacidad de secuenciar los genomas de poblaciones de células muy pequeñas (por ejemplo, aquellas que se encuentran dentro de una cripta) es bastante nueva, por lo que este estudio no podría haberse realizado fácilmente hace 20 años», dijo Kamila Naxerova, profesora asistente de Harvard Medical. School e investigador principal del Centro de Biología de Sistemas del Hospital General de Massachusetts, que no participó en el estudio.
Relacionada: La vacuna antienvejecimiento se muestra prometedora en ratones: ¿funcionará en humanos?
El equipo determinó el número total de mutaciones de ADN presentes en cada muestra y, al tener en cuenta la edad de cada animal, pudieron estimar la rapidez con la que surgieron estas mutaciones a lo largo de la vida del organismo. En algunas especies, incluidos perros, ratones y gatos, el equipo tuvo suficientes muestras para comparar el número total de mutaciones en individuos de diferentes edades, por ejemplo, un ratón de 1 año versus un ratón de 2 años, para duplicar -comprobar la precisión de sus estimaciones de tasa de mutación.
A través de su análisis, los autores descubrieron que, al igual que en los humanos, las células de las criptas de otros mamíferos también acumulan mutaciones a un ritmo constante, año tras año. Pero lo sorprendente fue que esta tasa de mutación difería drásticamente entre especies. Las criptas humanas acumularon el número más bajo de nuevas mutaciones cada año, con solo 47, mientras que las criptas de ratón acumularon la mayor cantidad, con 796 por año.
«Esta diferencia es asombrosa, dadas las grandes similitudes generales entre los genomas humano y de ratón», escribieron Naxerov y Alexander Gorelick, becario postdoctoral de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts, en un artículo adjunto de Nature. comentario sobre el estudio.
En general, la tasa de mutación de cada especie mostró una correlación inversa con su vida útil, lo que significa que a medida que aumentaba la vida de un animal, la tasa de nuevas mutaciones por año disminuía. En última instancia, eso significaba que «el número total de mutaciones al final de la vida de un animal era más o menos similar entre especies», anotaron Naxerova y Gorelick.
Más misterios por resolver
El nuevo estudio no sugiere por qué los relojes mutacionales de los animales longevos son más lentos que los de los animales efímeros, dijo Cagan. Dicho esto, un estudio anterior, publicado en octubre de 2021 en la revista Avances de la cienciaproporciona una explicación.
En ese estudio, los científicos tomaron muestras de fibroblastos, un tipo de célula que se encuentra en el tejido conectivo, de los pulmones de ratones, conejillos de indias, ratas topo ciegas, ratas topo desnudas y humanos y luego expusieron estas células a un mutágeno, o una sustancia química que daña el ADN. «Nuestro razonamiento fue que las células de especies longevas pueden hacer frente mucho mejor a un mutágeno que las células de especies efímeras», dijo Jan Vijg, profesor y presidente del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina Albert Einstein y autor principal. del informe Science Advances.
Y eso es justo lo que encontraron. «Las células de un ratón de vida corta acumularon rápidamente muchas mutaciones, mientras que en el mismo rata topo desnuda de larga vida o humanos, la misma dosis de mutágeno ni siquiera indujo ninguna mutación», dijo Vijg, que no participó en el nuevo estudio de Nature. Esto sugiere que los animales de larga vida pueden ser mejores para reparar el daño del ADN y prevenir mutaciones que los animales de vida corta. animales, y esto puede explicar en parte por qué acumulan mutaciones a un ritmo más lento.
Una limitación de ambos estudios recientes es que cada uno incluyó solo un tipo de célula: células de la cripta intestinal o fibroblastos pulmonares, dijo Vijg. Dicho esto, los análisis de tipos de células adicionales probablemente arrojarían resultados similares, dijo. «Esperaría que los hallazgos se generalizaran a la mayoría de las otras células somáticas», es decir, células que no son óvulos ni espermatozoides, estuvo de acuerdo Naxerova.
Relacionada: Las tasas naturales de envejecimiento son fijas, sugiere un estudio
Cagan y su equipo están iniciando este tipo de estudios en tipos de tejidos adicionales ahora. Al mismo tiempo, se están moviendo más allá de los mamíferos para estudiar una amplia gama de vertebrados e invertebrados, para ver si se mantiene la misma relación en todo el reino animal, dijo. Por ejemplo, el equipo obtuvo recientemente muestras de tejido de un tiburón de Groenlandia súper raro que llegó a tierra en el Reino Unido y puede haber tenido unos 100 años en el momento de su muerte, dijo. Los científicos estiman que esta especie puede vivir al menos hasta 272 años, informó anteriormente Live Science.
¿Células egoístas?
Dentro de esa investigación, el equipo de Cagan espera revelar cómo la acumulación constante de mutaciones en realidad contribuye al envejecimiento, suponiendo que lo haga, dijo Cagan. En este frente, el equipo ha propuesto una teoría.
Sugieren que, como todas las células somáticas adquieren mutaciones con el tiempo, algunas de esas células desarrollarán mutaciones en genes críticos que normalmente regularían el comportamiento de las células. Estas células corruptas empeoran en su trabajo, pero pueden multiplicarse de manera más eficiente que sus vecinas, sugiere la teoría. Y a medida que estas células se apoderan de los tejidos del cuerpo, esto en última instancia provocaría un mal funcionamiento de los sistemas de órganos, lo que provocaría enfermedades y la muerte, dijo Cagan.
Entonces, «no es que todas las células dejen de funcionar porque hayan acumulado muchas mutaciones», dijo. Más bien, las mutaciones problemáticas en células específicas hacen que esas células se vuelvan rebeldes, se apoderen de los tejidos y desplacen a todas las células más sanas y que funcionan mejor. Por lo tanto, es probable que el reloj mutacional de cada especie marque el ritmo al que estas células deshonestas toman el control, de modo que «se necesita toda una vida antes de que estas expansiones clonales de células que funcionan mal hayan alterado tanto los tejidos que el animal ya no puede funcionar».
Tales células rebeldes podrían describirse como «egoístas», ya que se propagan en detrimento de las células que las rodean, escribieron Naxerov y Gorelick en su comentario. Hay evidencia de estudios en animales de que tales células egoístas pueden surgir en el sistema hematopoyético, el sistema corporal que produce sangre, y provocar enfermedades al contribuir a la inflamación crónica, dijo Naxerov a WordsSideKick.com.
«Podría ser que los clones egoístas en otros órganos también contribuyan a la enfermedad y el envejecimiento, pero creo que esto es en gran parte hipotético por ahora», dijo.
Publicado originalmente en Live Science.