Un fármaco de molécula pequeña revierte los efectos neurales de la conmoción cerebral

Una pequeña molécula llamada ISRIB que se identificó en UC San Francisco puede revertir los efectos neuronales y cognitivos de la conmoción cerebral en ratones semanas después de que ocurriera una lesión, según ha descubierto una nueva investigación.

ISRIB bloquea la respuesta integrada al estrés (ISR), un proceso de control de calidad para la producción de proteínas que puede volverse destructivo para las células cuando se activa de forma crónica.

El estudio, publicado el 10 de octubre de 2022, en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, encontró que ISRIB revierte los efectos de la lesión cerebral traumática (TBI) en áreas de las neuronas llamadas espinas dendríticas que son críticas para la cognición. Los ratones tratados con el fármaco también mostraron mejoras sostenidas en la memoria de trabajo.

«Nuestro objetivo era ver si ISRIB podía mejorar los efectos neurales de la conmoción cerebral», dijo Michael Stryker, Ph.D., coautor principal del estudio y profesor de fisiología en la UCSF. «Nos complació descubrir que el fármaco fue tremendamente exitoso en la normalización de la función neuronal y cognitiva con efectos duraderos».

La TBI es una de las principales causas de discapacidad neurológica a largo plazo, con deficiencias en la concentración y la memoria que afectan la calidad de vida de los pacientes. También es el factor de riesgo ambiental más fuerte para la demencia, incluso una conmoción cerebral leve aumenta significativamente el riesgo de una persona.

Revertir los efectos de la conmoción cerebral

ISRIB se desarrolló en el laboratorio del coautor principal Peter Walter, Ph.D., quien era profesor de bioquímica en UCSF en el momento del estudio, ahora emérito y en Altos Labs. Estudios previos demostraron que la molécula podría bloquear eficazmente la respuesta integrada al estrés y mostró evidencia de mejorar la cognición y el comportamiento en diferentes modelos de TBI en ratones. Sin embargo, los mecanismos celulares por los cuales la inhibición de ISR restauró la cognición seguían siendo desconocidos.

Para investigar esto, la estudiante de posgrado de la UCSF, Elma Frias, Ph.D., comenzó a explorar cómo la ISR y su inhibición afectaban las neuronas en la corteza parietal, una región del cerebro involucrada en la memoria de trabajo.

Utilizando técnicas de imagen avanzadas, Frias observó los efectos de la lesión cerebral traumática en las espinas dendríticas, el sitio principal de comunicación excitatoria entre las neuronas, en el transcurso de varios días.

En condiciones saludables, las neuronas muestran una tasa bastante constante de formación, maduración y eliminación de la columna vertebral, dinámicas que respaldan el aprendizaje y la memoria. Pero después de una sola conmoción cerebral leve, las neuronas corticales del ratón mostraron un estallido masivo de espinas recién formadas y continuaron produciendo espinas excesivas durante el tiempo que se midieron.

«Al principio, algunos pueden encontrar esto contradictorio, asumiendo que más espinas dendríticas sería algo bueno para crear nuevos recuerdos», dijo la coautora principal Susanna Rosi, Ph.D., profesora de fisioterapia y cirugía neurológica en UCSF en ese momento. del estudio, ahora también en Altos Labs. «Pero en realidad, tener demasiadas espinas dorsales nuevas es como estar en una habitación ruidosa: cuando hay demasiada gente hablando, no puedes escuchar la información que necesitas».

Sin embargo, estas nuevas espinas no se mantuvieron por mucho tiempo y la mayoría se eliminaron en cuestión de días, lo que significa que no habían formado conexiones sinápticas funcionales duraderas.

Estas dinámicas aberrantes se revirtieron rápidamente una vez que los ratones fueron tratados con ISRIB. Al bloquear el ISR, el fármaco pudo reparar los cambios estructurales neuronales resultantes de la lesión cerebral y restaurar las tasas normales de dinámica de la columna. Estas alteraciones estructurales neuronales también se asociaron con una mejora en el rendimiento a niveles normales en un ensayo de comportamiento de la memoria de trabajo, que persistió durante más de un mes después del tratamiento final.

«Un mes en un ratón es varios años en un ser humano, por lo que poder revertir los efectos de la conmoción cerebral de una manera tan duradera es realmente emocionante», dijo Frías.

Restaurar el potencial del cerebro para sanar

Los autores sugieren que TBI desencadena una activación persistente de la ISR, que a su vez conduce a la proliferación continua de espinas transitorias que no respaldan la formación de la memoria. Los experimentos futuros explorarán si ISRIB tiene efectos similares en otros tipos de células, áreas del cerebro y tareas cognitivas.

La activación de ISR se ha implicado en muchos trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por lo tanto, los investigadores creen que ISRIB puede tener potencial terapéutico en múltiples poblaciones de pacientes.

Si bien no hubo evidencia de la toxicidad del fármaco en ratones, actualmente se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de ISRIB en humanos.

«Este estudio nos recuerda que el cerebro es muy plástico; se puede reconfigurar y curar», dijo Rosi. «Al inhibir brevemente esta vía de estrés, podemos restaurar la función sináptica y cognitiva saludable en muchas condiciones neurológicas».