Un fármaco antiguo con nuevos trucos: explorando la promesa y las limitaciones de la hidroxicloroquina para combatir el cáncer

A medida que se intensifica la búsqueda de terapias eficaces contra el cáncer, algunos científicos están volviendo a mirar los medicamentos antiguos desde una nueva perspectiva. La hidroxicloroquina contra la malaria es uno de esos medicamentos que ha sido «reutilizado» para combatir el cáncer. A pesar de su eficacia para bloquear el reabastecimiento de recursos necesarios para las células cancerosas, los resultados de los ensayos clínicos han sido decepcionantes, en parte porque las células cancerosas eventualmente se vuelven resistentes al fármaco.

Un equipo del Centro Oncológico Hollings de la Universidad Médica de Carolina del Sur dirigido por Joe Delaney, Ph.D., informes en Ciclo celular que la resistencia a la hidroxicloroquina no se produce restaurando la capacidad de reciclaje de las células cancerosas, como se esperaba.

Más bien, la resistencia se desarrolla debido a cambios en la división, el metabolismo y las vías de exportación de las células cancerosas. Estos hallazgos abren la puerta a nuevos tratamientos combinados, ya que los medicamentos dirigidos a estos mecanismos de resistencia recientemente identificados pueden administrarse junto con hidroxicloroquina para mejorar los resultados.

La promesa de los medicamentos reutilizados

Reutilizar medicamentos antiguos para nuevos tratamientos no es un concepto nuevo. La aspirina se usó originalmente como analgésico, pero después del descubrimiento de sus propiedades anticoagulantes, se reutilizó como anticoagulante para tratar enfermedades cardíacas. La talidomida, el infame medicamento contra las náuseas, ha sido recientemente reutilizado como tratamiento para ciertos tipos de cáncer e incluso la lepra. A medida que la terapia contra el cáncer avanza cada vez más hacia objetivos específicos de una sola proteína, algunos científicos, como Delaney, están volviendo a analizar medicamentos preexistentes para encontrar efectos sólidos y multiobjetivos.

«Dirigirse a proteínas individuales puede ser extremadamente eficaz para tratar el cáncer», dijo Delaney. «Sin embargo, cuanto más específico sea el tratamiento, más probable será que se produzca resistencia».

Imagine el pasillo de un hotel y detrás de cada puerta hay una ruta para el desarrollo del cáncer. Apuntar a proteínas individuales es como cerrar una de las puertas con soldadura. Es imposible atravesar esa puerta, pero es sólo cuestión de tiempo antes de que el cáncer abra la cerradura de otra puerta y entre. Por eso estos viejos medicamentos son tan prometedores, dijo Delaney: su variedad de objetivos bloquea varias puertas a la vez, lo que hace que hace mucho más difícil para una célula cancerosa evitarlos.

«Estas moléculas más antiguas normalmente funcionan porque tienen muchos, muchos objetivos dentro de la célula», dijo. «Si podemos descubrir cómo usarlos correctamente, será más difícil para las células cancerosas mutar todos esos diferentes puntos sobre los que actúan».

Utilizada originalmente como tratamiento para la malaria, la hidroxicloroquina comenzó a explorarse como terapia contra el cáncer a mediados de la década de 2000. Se sabe que el fármaco bloquea la autofagia, un proceso que esencialmente actúa como un equipo de limpieza de una célula.

Autofagia significa literalmente «comerse a sí mismo». Permite que las células cancerosas recojan maquinaria celular vieja o dañada y la envíen para desecharla o reciclarla.

«Cuando pensamos en cáncer, pensamos en células que se dividen descontroladamente», dijo Delaney. «La autofagia es uno de esos procesos que realmente permite que una célula cancerosa haga precisamente eso: reabastecerla con los recursos necesarios para sobrevivir y dividirse».

A pesar de la promesa del fármaco de matar las células cancerosas bloqueando el reciclaje celular, la mayoría de los ensayos clínicos que utilizan el fármaco han sido decepcionantes.

«Lo que no sabemos es por qué tantos de estos ensayos clínicos han fracasado», afirmó Delaney. «Estamos tratando de descubrir por qué la hidroxicloroquina funciona o no en determinadas situaciones del cáncer».

Un hallazgo sorprendente sobre la resistencia a la hidroxicloroquina

Para responder a estas preguntas, los investigadores del Laboratorio Delaney se embarcaron en una exploración multiómica del efecto de la hidroxicloroquina sobre las células de cáncer de ovario y colorrectal. Trataron células con hidroxicloroquina y luego utilizaron dos análisis diferentes de todo el genoma para identificar exactamente qué estaban haciendo las células para evadir los ataques de hidroxicloroquina. Con estos enfoques, pudieron observar cómo las células activaban o desactivaban diferentes vías celulares en respuesta a la exposición continua a la hidroxicloroquina.

«Utilizando dos métodos completamente diferentes, pudimos localizar a los verdaderos actores biológicos del sistema», dijo Delaney.

Los investigadores se sorprendieron al descubrir que las células no modificaban la autofagia para sobrevivir: la puerta que se esperaba que se abriera en realidad no fue tocada en absoluto. En cambio, las células cancerosas sobrevivieron a la hidroxicloroquina cambiando su metabolismo, división y vías de exportación.

«Pensábamos que la principal interacción de la hidroxicloroquina con el cáncer era este proceso de autofagia, pero parece que los procesos no relacionados con la autofagia pueden ser los más importantes para que las células cancerosas sobrevivan a esta terapia», dijo Delaney.

Preparando el escenario para nuevas terapias combinadas

Con este descubrimiento, el equipo de Hollings espera identificar fármacos que podrían administrarse junto con hidroxicloroquina para evitar que las células cancerosas se vuelvan resistentes a esta terapia.

«Nuestro estudio ha identificado los mecanismos potenciales a los que necesitaremos apuntar con un segundo fármaco para prevenir la resistencia a la hidroxicloroquina», dijo Delaney.

Combinar hidroxicloroquina con fármacos que afecten la división, el metabolismo o la exportación celular podría aumentar la eficacia del tratamiento. Además, usar hidroxicloroquina para tratar pacientes con cánceres que ya tienen defectos en una de estas vías recientemente identificadas podría ser una intervención muy poderosa. Finalmente, los pacientes sin estos defectos podrían ser dirigidos a tratamientos potencialmente más efectivos y menos resistentes.

«Ciertamente queremos entender qué pacientes verían el mayor beneficio para obtener el mejor resultado de estos ensayos», afirmó Delaney.

En última instancia, estos resultados del Delaney Lab arrojan luz sobre cómo los medicamentos reutilizados como la hidroxicloroquina pueden usarse para combatir el cáncer de manera más efectiva. Específicamente, muestran que las células cancerosas resisten la hidroxicloroquina de formas inesperadas. Utilizando dicha información, los científicos pueden crear tratamientos combinados más eficaces contra el cáncer.