Un fármaco antialérgico de décadas de antigüedad muestra potencial para tratar complicaciones hepáticas en enfermedades genéticas raras

Según una nueva investigación de Rutgers Health, un antihistamínico común puede ofrecer esperanza a los pacientes con una enfermedad genética rara que puede provocar daño hepático grave y, en última instancia, requerir un trasplante.

El estudiar en Gastroenterología y Hepatología Celular y Molecular descubrió que la clorciclizina, un medicamento para la alergia que existe desde hace décadas, podría potencialmente tratar la protoporfiria eritropoyética (PPE), una afección que crea una sensibilidad extrema a la luz en la piel y puede producir niveles tóxicos de protoporfirina en el hígado, la médula ósea, los glóbulos rojos y el plasma.

«Existe una necesidad insatisfecha para estos pacientes», afirmó Bishr Omary, vicerrector principal de asuntos académicos e investigación de Rutgers Health y autor principal del estudio. «El tratamiento principal para pacientes con daño hepático grave es el trasplante de hígado, que es una cirugía importante que salva vidas y depende de los órganos de donantes disponibles».

La EPP es una afección rara que afecta a unas 4.000 personas en EE. UU. De ellas, sólo un pequeño porcentaje sufre suficiente daño hepático como para requerir un trasplante. Por lo tanto, es poco probable que alguna empresa desarrolle un medicamento para tratar esta afección, razón por la cual Omary y sus colegas probaron medicamentos existentes.

El equipo de investigación analizó más de 2.500 compuestos, incluidos muchos medicamentos aprobados por la FDA, en un sistema experimental EPP de larvas de pez cebra descrito previamente por el laboratorio de Omary. Los pequeños peces permiten a los investigadores visualizar fácilmente la acumulación de compuestos tóxicos y probar posibles tratamientos.

«El pez cebra es transparente en su etapa larvaria, y eso nos permite cuantificar y visualizar la porfirina, que es fluorescente», dijo Ning Kuo, el primer autor del estudio que trabajó con Omary en la Universidad de Michigan y luego en Rutgers antes de pasar. a la Universidad de California, San Diego, para realizar su doctorado. «Fue fácil evaluar cada tratamiento bajo el microscopio. Si veía porfirina brillante, el tratamiento no funcionó. Si no lo hacía, el tratamiento había permitido que el hígado la excretara en el medio de cultivo de peces».

Cuando los investigadores probaron la clorciclizina en ratones con EPP, encontraron que las hembras, pero no los machos, experimentaron una reducción de la acumulación de protoporfirina hepática y daño hepático, una disminución de la protoporfirina en la médula ósea y los glóbulos rojos y un aumento de la excreción de protoporfirina en las heces. Este efecto específico del sexo parece estar relacionado con la rapidez con la que los hombres metabolizan la droga.

«En ratas, la clorciclizina se metaboliza ocho veces más en el hígado de los machos que en los de las hembras», dijo Omary. «Afortunadamente, no conocemos diferencias similares en el metabolismo de la clorciclizina en humanos».

El equipo de estudio, que incluía a un investigador de Michigan, replicó sus hallazgos utilizando un modelo de ratón independiente con EPP inducido por toxinas. También demostraron en modelos de cultivo de células hepáticas EPP que la vía de la histamina promueve la acumulación de porfirina, que es bloqueada por las clases de antihistamínicos de venta libre que tratan la alergia (p. ej., clorciclizina o fexofenadina) o que limitan la producción de ácido (p. ej., cimetidina o ranitidina).

Un análisis detallado mostró que la clorciclizina parece actuar a través de múltiples mecanismos, incluido ayudar al hígado a eliminar la acumulación de porfirina tóxica y reducir la inflamación. También disminuyó la presencia de mastocitos, un tipo de célula inmune que produce histamina.

Para los pacientes con EPP, los hallazgos podrían eventualmente conducir a una opción de tratamiento mucho más simple que el trasplante al prevenir el daño hepático en una etapa mucho más temprana. Los antihistamínicos para la alergia se han utilizado de forma segura durante décadas, lo que podría ayudar a acelerar el camino hacia los ensayos clínicos para este nuevo uso.

Los investigadores esperan obtener apoyo para un ensayo clínico que pruebe la eficacia de la clorciclizina en pacientes con EPP para la afectación tanto del hígado como de la piel. Ya está en marcha un ensayo clínico de fase 2, que prueba el antiácido cimetidina para tratar las manifestaciones cutáneas de la EPP. Es posible que los diferentes antihistamínicos actúen de forma aditiva o sinérgica.

«Dada su seguridad bien establecida, esperamos acelerar los ensayos de clorciclizina, ya sea sola o en combinación con cimetidina», dijo Kuo.