Un estudio revela un vínculo entre la enzima interrumpida y la discapacidad intelectual

Un nuevo estudio, publicado en Fronteras en Neurociencia Molecular, revela cómo una rara mutación genética conduce a la discapacidad intelectual. Se sabe que la mutación P212L en una enzima llamada CaMKIIalpha, que es importante para el aprendizaje y la memoria, está relacionada con la discapacidad intelectual. Sin embargo, el proceso exacto por el cual la mutación afectó la actividad de la enzima no estaba claro hasta ahora. Un método de análisis de proteínas recientemente desarrollado ha demostrado que la mutación P212L provoca una activación mucho mayor de CaMKIIalpha. Esto ha permitido a los investigadores identificar un tratamiento potencial utilizando medicamentos existentes, y este nuevo método podría adaptarse para analizar otras causas genéticas de discapacidad y enfermedad en el futuro.

Alrededor del 1% de la población mundial vive con una discapacidad intelectual. Hay varias causas comúnmente conocidas que incluyen infección, lesión o condiciones genéticas. CaMKIIalpha es una enzima que interviene en las reacciones bioquímicas del cerebro y es importante para nuestra capacidad de aprendizaje. El aprendizaje típico requiere que la actividad de CaMKIIalfa se regule en los niveles apropiados y en el momento apropiado, y las irregularidades con ella se han relacionado previamente con una variedad de trastornos neurológicos. Una causa conocida de discapacidad intelectual es una mutación P212L en CaMKIIalpha. Aunque se conoce la asociación entre la discapacidad intelectual y la mutación, no se sabía exactamente cómo la mutación de la enzima altera su función.

La mutación de P212L es muy rara, pero se identificó a un paciente en Japón que luego participó en un estudio con investigadores de la Universidad de Tokio y la Universidad de Nagoya. «Este es solo el cuarto caso conocido de esta mutación P212L en el mundo. Sin embargo, la relación entre esta mutación de un solo gen y los síntomas es relativamente clara, por lo que es importante en el estudio de la discapacidad intelectual», dijo Hajime Fujii, profesor de Graduate. Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio.

Dado que las reacciones a esta escala no son directamente visibles para nuestros ojos, deben controlarse mediante otras técnicas. Sin embargo, estos experimentos suelen ser laboriosos y lentos. «Es difícil procesar muchas muestras en paralelo y no es posible medir la actividad enzimática en condiciones fisiológicas, como células vivas o sinapsis. Queríamos algo más simple, escalable, sensible y cuantitativo. Entonces, desarrollamos un método para medir la actividad enzimática por sonda fluorescente», explicó Fujii.

«Esto puede decirnos el progreso de una reacción bioquímica por su brillo o color. Para crear una sonda fluorescente, tuvimos que acoplar la reacción bioquímica, como la unión molecular o los cambios en la forma de la proteína (que ocurren en la escala de un nanómetro), con brillo o color de fluorescencia. Entonces, usamos un fenómeno físico llamado FRET (Transferencia de energía de resonancia de Förster), con el cual la sonda puede cambiar el brillo relativo entre dos colores de acuerdo con los cambios de CaMKIIalpha que ocurren cuando se activa. llame a nuestro enfoque una estrategia de fenotipado de quinasa basada en FRET».

Este nuevo método permitió al equipo analizar con rapidez y precisión casi cien extractos de células y estudiar su actividad biológica. Lo que encontró fue que CaMKIIalpha con la mutación P212L exhibió una activación mejorada en comparación con lo habitual. Esto significa que el recableado o los cambios en el cerebro que generalmente ocurren durante el aprendizaje posiblemente sean irregulares en las personas con esta mutación, en comparación con las personas que no la tienen.

Los investigadores también encontraron que en las neuronas, tomadas de ratas en este estudio, se incrementó la respuesta CaMKIIalpha a la estimulación. La respuesta de activación de la enzima aumentó más rápido y disminuyó más lentamente, demostrando nuevamente una respuesta inusualmente mejorada.

El equipo espera que su investigación ayude a identificar opciones de tratamiento para las discapacidades intelectuales de base genética. En este caso, descubrió que la memantina, un fármaco que se usa actualmente para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, provocó una supresión del efecto de la mutación P212L en las neuronas. «El siguiente paso sería determinar con más detalle cómo la activación irregular de CaMKIIalpha causa discapacidad intelectual y examinar si la supresión de la activación irregular con memantina puede tratar la discapacidad intelectual», dijo Fujii.

«Hasta ahora, no ha habido un tratamiento médico eficaz para los niños con discapacidad intelectual de base genética. Este estudio puede ofrecer la posibilidad de tratamiento a los pacientes con discapacidad intelectual que tienen esta rara variante de CaMKII», dijo el profesor asistente Hiroyuki Kidokoro de la Universidad de Nagoya, un coautor del artículo y pediatra que trabajó con el paciente.

Mirando hacia el futuro, Fujii dice que «las mutaciones en CaMKIIalpha se han relacionado con otros trastornos del neurodesarrollo, por lo que podemos aclarar el desarrollo y las estrategias de tratamiento para estas mutaciones de la misma manera, mediante la aplicación de esta plataforma de fenotipado de quinasa basada en FRET. «Para aplicar nuestra estrategia a mutaciones de otros genes que causan diversas enfermedades, necesitaremos sondas fluorescentes para medir las funciones de los genes. Actualmente, las sondas fluorescentes están disponibles para algunos genes, pero no para otros, por lo que será necesario desarrollar nuevas sondas fluorescentes, lo que puede llevar algún tiempo».