Un estudio revela un nuevo objetivo terapéutico para el tipo agresivo de rabdomiosarcoma

Para encontrar nuevos enfoques de tratamiento para el cáncer infantil, los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital están profundizando en la biología de la enfermedad para enfocarse en un proceso que durante mucho tiempo se consideró «no susceptible de tratamiento». El enfoque reveló una nueva estrategia para el tratamiento de una forma agresiva de rabdomiosarcoma. Los hallazgos fueron publicados hoy en Ciencia Medicina Traslacional.

La estrategia implica apuntar a una clase de proteínas llamadas KDM4 para el tratamiento del rabdomiosarcoma alveolar impulsado por fusiones de genes PAX3-FOXO1. El rabdomiosarcoma es un tipo de tumor canceroso que surge en los tejidos blandos, como los músculos. Los sarcomas de tejidos blandos comprenden del 7 al 8% de todos los cánceres infantiles. Hay dos tipos de rabdomiosarcomas: embrionario y alveolar. El tipo alveolar ocurre en niños de todas las edades y, a menudo, afecta los músculos grandes de los brazos, las piernas y el tronco.

Cuando una parte de un gen se une de forma anormal a otro, se produce una fusión de genes. Juntas, estas piezas genéticas codifican una oncoproteína de fusión, que es una proteína que desempeña un papel en la conducción del cáncer. El rabdomiosarcoma alveolar que contiene la fusión PAX3-FOXO1 es más agresivo, tiene una tasa más alta de metástasis y un peor pronóstico que los cánceres sin la fusión.

«El rabdomiosarcoma provocado por esta fusión es una enfermedad peligrosa que es muy difícil de curar», dijo el autor correspondiente Jun Yang, MD, Ph.D., Departamento de Cirugía de St. Jude. «Tiene pocas mutaciones genéticas que lo impulsan, con opciones de tratamiento limitadas para la versión de fusión positiva. Al observar una clase de proteínas que eliminan las marcas de metilación de las histonas, pudimos identificar un objetivo prometedor que no se había apreciado hasta ahora. Cuando combinado con el estándar de atención, vimos una respuesta completa en nuestros modelos, que a menudo eran muy resistentes a la quimioterapia sola».

Transcripción dirigida

Los factores de transcripción son proteínas involucradas en el proceso de «transcribir» o convertir la información del ADN en ARN. La transcripción es un proceso biológico esencial porque la copia de ARN de la secuencia de ADN de un gen se usa para producir proteínas. La transcripción normalmente es un proceso altamente regulado, pero en las células cancerosas, puede estar desregulado. Esta desregulación hace que las células cancerosas se vuelvan dependientes de proteínas o factores anormales involucrados en el proceso.

El circuito regulador central (CRC) se refiere a un conjunto de factores de transcripción que establecen y mantienen la identidad celular (qué tipo de célula es y cómo funciona). La fusión PAX3-FOXO1 es una anomalía genética que afecta a los factores de transcripción que juegan un papel esencial en la construcción de una red CRC para el rabdomiosarcoma.

«Estos factores de transcripción son realmente difíciles de abordar porque carecen de un bolsillo de unión, por lo que es difícil desarrollar cualquier fármaco que pueda unirse a ellos», dijo el coautor principal Shivendra Singh, Ph.D., Departamento de Cirugía de St. Jude. . «Las células cancerosas dependen de estos factores de transcripción y su red reguladora CRC. Al apuntar a las proteínas asociadas del CRC, en este caso KDM4B, descubrimos que podría colapsar la red, tratando el cáncer de manera efectiva».

Para estudiar la fusión PAX3-FOXO1 y descubrir las funciones de las diferentes partes de la red, los investigadores realizaron análisis sofisticados que incluyeron RNA-seq, CUT&TAG y ATAC-seq. A través de estos esfuerzos, se limitaron a KDM4B, revelando que es un nodo importante en el CRC del rabdomiosarcoma alveolar impulsado por el oncogén de fusión.

«Este estudio ha sido un viaje muy largo para comprender los mecanismos detrás de por qué la inhibición de KDM4 parece tan exitosa en este subtipo de rabdomiosarcoma», dijo el coautor principal Hongjian Jin, Ph.D., St. Jude Center for Applied Bioinformatics. «Pudimos rastrear las conexiones importantes entre KDM4 y el circuito regulador central de este cáncer».

Una nueva estrategia de tratamiento

Históricamente, es difícil desarrollar tratamientos contra los factores de transcripción. Sin embargo, su interacción con otras proteínas brinda la oportunidad de apuntar a sus socios proteicos para interrumpir su actividad.

Usando métodos genéticos y un compuesto que inhibe KDM4B en el laboratorio, los investigadores pudieron retrasar sustancialmente el crecimiento del tumor. La combinación de la inhibición de KDM4B con los regímenes de quimioterapia utilizados actualmente hizo que los tumores se redujeran en modelos preclínicos de xenoinjerto de la enfermedad.

«Buscamos reguladores epigenéticos aguas arriba que puedan regular estos factores de transcripción e identificamos a KDM4 específicamente como uno de estos reguladores, lo que es en sí mismo novedoso», dijo el coautor Ahmed Abu-Zaid, del Departamento de Cirugía de St. Jude. «También probamos una terapia dirigida en este modelo de cáncer, en combinación con quimioterapia, que demostró un efecto anticancerígeno muy efectivo. La inhibición de KDM4 no se ha probado en esta enfermedad, por lo que también es emocionante».

Hay un inhibidor dirigido de KDM4B que actualmente se está probando clínicamente para el cáncer de colon en adultos. Se necesita investigación adicional antes de que el enfoque pueda traducirse en un ensayo clínico para niños con rabdomiosarcoma.