Los ensayos en fase inicial en pacientes con enfermedad de Alzheimer y los estudios en modelos de ratones de la enfermedad han sugerido efectos positivos en la patología y los síntomas de la exposición a la luz y al sonido presentados en la frecuencia de banda «gamma» de 40 Hz. Un nuevo estudio se centra en cómo la estimulación sensorial de 40 Hz ayuda a mantener un proceso esencial en el que las ramas de envío de señales de las neuronas, llamadas axones, están envueltas en un aislamiento graso llamado mielina. A menudo llamada la «materia blanca» del cerebro, la mielina protege los axones y asegura una mejor transmisión de señales eléctricas en los circuitos cerebrales.
«Las publicaciones anteriores de nuestro laboratorio se han centrado principalmente en la protección neuronal», dijo Li-Huei Tsai, profesor Picower en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT y autor principal del nuevo estudio en Comunicaciones de la naturalezaTsai también dirige la Iniciativa sobre el Envejecimiento del Cerebro del MIT. «Pero este estudio demuestra que no es sólo la materia gris, sino también la materia blanca la que se protege con este método».
Este año, Cognito Therapeutics, la empresa derivada que obtuvo la licencia de la tecnología de estimulación sensorial del MIT, publicó los resultados de los ensayos en humanos de fase II en Revista de la enfermedad de Alzheimer Los resultados indican que la estimulación con luz y sonido a 40 Hz ralentizó significativamente la pérdida de mielina en voluntarios con Alzheimer. También este año, el laboratorio de Tsai publicó un estudio que muestra que la estimulación sensorial gamma ayudó a los ratones a soportar los efectos neurológicos de los medicamentos de quimioterapia, incluso preservando la mielina. En el nuevo estudio, los miembros del laboratorio de Tsai, dirigidos por la ex investigadora posdoctoral Daniela Rodrigues Amorim, utilizaron un modelo común de pérdida de mielina en ratones (una dieta con la sustancia química cuprizona) para explorar cómo la estimulación sensorial preserva la mielinización.
El equipo de Amorim y Tsai descubrió que la luz y el sonido a 40 Hz no solo preservaban la mielinización en los cerebros de los ratones expuestos a la cuprizona, sino que también parecían proteger a los oligodendrocitos (las células que mielinizan los axones neuronales), mantener el rendimiento eléctrico de las neuronas y preservar un marcador clave de la integridad estructural de los axones. Cuando el equipo investigó las bases moleculares de estos beneficios, encontró señales claras de mecanismos específicos, incluida la preservación de las conexiones de los circuitos neuronales llamadas sinapsis; una reducción de una causa de muerte de oligodendrocitos llamada «ferroptosis»; una inflamación reducida; y un aumento en la capacidad de las células cerebrales de microglia para limpiar el daño de la mielina para que se pudiera restaurar la mielina nueva.
«La estimulación gamma promueve un ambiente saludable», afirmó Amorim, quien actualmente es becario Marie Curie en la Universidad de Galway, en Irlanda. «Estamos observando diferentes efectos de distintas maneras».
Los hallazgos sugieren que la estimulación sensorial gamma puede ayudar no sólo a los pacientes con enfermedad de Alzheimer sino también a las personas que luchan contra otras enfermedades que implican pérdida de mielina, como la esclerosis múltiple, escribieron los autores en el estudio.
Mantenimiento de la mielina
Para llevar a cabo el estudio, el equipo de Tsai y Amorim alimentó a algunos ratones machos con una dieta con cuprizona y dio a otros ratones machos una dieta normal durante seis semanas. A mitad de ese período, cuando se sabe que la cuprizona comienza a causar sus efectos más agudos en la mielinización, expusieron a algunos ratones de cada grupo a estimulación sensorial gamma durante las tres semanas restantes. De esta manera, tuvieron cuatro grupos: ratones completamente sanos, ratones que no recibieron cuprizona pero sí recibieron estimulación gamma, ratones que recibieron cuprizona y luz y sonido constantes (pero no de 40 Hz) como control, y ratones que recibieron cuprizona y también estimulación gamma.
Después de transcurridas las seis semanas, los científicos midieron los signos de mielinización en todo el cerebro de los ratones de cada grupo. Los ratones que no fueron alimentados con cuprizona mantuvieron niveles saludables, como se esperaba. Los ratones que fueron alimentados con cuprizona y no recibieron estimulación sensorial gamma de 40 Hz mostraron niveles drásticos de pérdida de mielina. Los ratones alimentados con cuprizona que recibieron estimulación de 40 Hz retuvieron significativamente más mielina, rivalizando con la salud de los ratones que nunca fueron alimentados con cuprizona en algunas mediciones, pero no en todas.
Los investigadores también analizaron el número de oligodendrocitos para ver si sobrevivían mejor con la estimulación sensorial. Varias mediciones revelaron que en los ratones alimentados con cuprizona, los oligodendrocitos en la región del cuerpo calloso del cerebro (un punto clave para el tránsito de señales neuronales porque conecta los hemisferios del cerebro) se redujeron notablemente. Pero en los ratones alimentados con cuprizona y también tratados con estimulación gamma, el número de células estaba mucho más cerca de los niveles saludables.
Las pruebas electrofisiológicas entre los axones neuronales del cuerpo calloso mostraron que la estimulación sensorial gamma se asoció con un mejor rendimiento eléctrico en los ratones alimentados con cuprizona que recibieron estimulación gamma en comparación con los ratones alimentados con cuprizona que no recibieron tratamiento con estimulación de 40 Hz. Y cuando los investigadores observaron la región de la corteza cingulada anterior del cerebro, vieron que MAP2, una proteína que señala la integridad estructural de los axones, se conservó mucho mejor en los ratones que recibieron cuprizona y estimulación gamma en comparación con los ratones alimentados con cuprizona que no la recibieron.
Mecanismos moleculares
Un objetivo clave del estudio fue identificar posibles formas en que la estimulación sensorial de 40 Hz puede proteger la mielina.
Para averiguarlo, los investigadores realizaron una evaluación exhaustiva de la expresión de proteínas en cada grupo de ratones e identificaron qué proteínas se expresaban de forma diferente en función de la dieta con cuprizona y la exposición a la estimulación con frecuencia gamma. El análisis reveló conjuntos de efectos distintos entre los ratones con cuprizona expuestos a la estimulación de control y los ratones con cuprizona más gamma.
Un aspecto destacado de un conjunto de efectos fue el aumento de MAP2 en ratones alimentados con cuprizona tratados con rayos gamma. Un aspecto destacado de otro conjunto fue que los ratones alimentados con cuprizona que recibieron estimulación de control mostraron un déficit sustancial en la expresión de proteínas asociadas con las sinapsis. Los ratones alimentados con cuprizona tratados con rayos gamma no mostraron ninguna pérdida significativa, lo que refleja los resultados de un estudio de 40 Hz sobre el Alzheimer de 2019 que mostró la preservación sináptica. Este resultado es importante, escribieron los investigadores, porque la actividad del circuito neuronal, que depende del mantenimiento de las sinapsis, está asociada con la preservación de la mielina. Confirmaron los resultados de la expresión de proteínas observando directamente los tejidos cerebrales.
Otro conjunto de resultados de expresión de proteínas insinuó otro mecanismo importante: la ferroptosis. Este fenómeno, en el que el metabolismo errático del hierro conduce a una acumulación letal de especies reactivas de oxígeno en las células, es un problema conocido para los oligodendrocitos en el modelo de ratón con cuprizona. Entre los signos se encontraba un aumento en los ratones de estimulación de control alimentados con cuprizona en la expresión de la proteína HMGB1, que es un marcador de daño asociado a la ferroptosis que desencadena una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la estimulación gamma redujo los niveles de HMGB1.
Al estudiar más a fondo la respuesta celular y molecular a la desmielinización con cuprizona y los efectos de la estimulación gamma, el equipo evaluó la expresión genética utilizando tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula. Descubrieron que los astrocitos y la microglia se volvieron muy inflamatorios en los ratones de control con cuprizona, pero la estimulación gamma calmó esa respuesta. Menos células se volvieron inflamatorias y las observaciones directas del tejido mostraron que la microglia se volvió más competente para eliminar los restos de mielina, un paso clave para efectuar las reparaciones.
El equipo también aprendió más sobre cómo los oligodendrocitos de ratones alimentados con cuprizona y expuestos a una estimulación sensorial de 40 Hz lograron sobrevivir mejor. La expresión de proteínas protectoras como HSP70 aumentó, al igual que la expresión de GPX4, un regulador maestro de los procesos que limitan la ferroptosis.
Además de Amorim y Tsai, los otros autores del artículo son Lorenzo Bozzelli, TaeHyun Kim, Liwang Liu, Oliver Gibson, Cheng-Yi Yang, Mitch Murdock, Fabiola Galiana-Meléndez, Brooke Schatz, Alexis Davison, Md Rezaul Islam, Dong Shin Park, Ravikiran M. Raju, Fatema Abdurrob, Alissa J. Nelson, Jian Min Ren, Vicky Yang y Matthew P. Stokes.
La Fundación Bancaria la Caixa, la Fundación JPB, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, la Fundación de la Familia Carol y Gene Ludwig, Lester A. Gimpelson, Eduardo Eurnekian, la Familia Dolby, Kathy y Miguel Octavio, la Fundación Marc Haas, Ben Lenail y Laurie Yoler, y los Institutos Nacionales de Salud proporcionaron financiación para el estudio.
