Un estudio muestra que las células inmunitarias tienen un mecanismo de respaldo

La enzima TBK1 es un componente importante del sistema inmunitario innato que desempeña un papel fundamental en la defensa contra los virus. Tras la pérdida de la función de TBK1 inducida por la mutación, los pacientes muestran una mayor susceptibilidad a las infecciones virales. Sorprendentemente, si TBK1 no se expresa en absoluto, no se observa este efecto clínico.

El mecanismo detrás de esta supuesta discrepancia ahora ha sido aclarado por investigadores dirigidos por el Prof. Martin Schlee del Hospital Universitario de Bonn y el Grupo de Excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn. El estudio fue publicado en la revista Fronteras en Inmunología.

En el cuerpo humano, las partículas virales son reconocidas por los llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR) situados dentro de la célula o en la superficie celular. Tras la activación, se inicia una cascada de señalización que finalmente da como resultado la producción y liberación de moléculas de señalización como interferones y citoquinas. Estas moléculas mensajeras alertan a las células inmunitarias vecinas y señalan la infección viral, lo que induce una reacción inmunitaria.

Parte de esta cascada de señalización es TANK Binding Kinase 1 (TBK1). Si los PRR detectan partículas virales, se activa TBK1. TBK1, a su vez, activa dos factores de transcripción que viajan al núcleo donde inducen la transcripción de genes de interferón y citoquinas.

Susceptibilidad a infecciones virales

Las mutaciones puntuales en el gen TBK1 pueden inducir una pérdida de función de TBK1. En humanos, esto se manifiesta en la susceptibilidad clínica a infecciones virales. Sorprendentemente, este efecto no se observa si TBK1 no se expresa y no existe por completo en la célula. «Sorprendentemente, una ausencia total de expresión de TBK1 en humanos no está asociada con una respuesta antiviral reducida», dice el profesor Martin Schlee del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica del Hospital Universitario de Bonn.

Hasta ahora, no estaba claro por qué una pérdida completa de la expresión de TBK1 se tolera mejor en términos de inmunocompetencia que una mutación de TBK1 que afecta la función de la quinasa.

Los investigadores de Bonn ahora han podido proporcionar una explicación para estas observaciones previamente inexplicables. «Una segunda enzima que es muy similar a TBK1 juega un papel importante en esto: la quinasa IkB epsilon, o IKKepsilon para abreviar», explica la Dra. Julia Wegner, primera autora del estudio. Al igual que TBK1, IKKepsilon actúa aguas abajo de los PRR y controla la expresión de los interferones.

Las dos proteínas también son muy similares en estructura, con más del 60 por ciento de homología de secuencia. Un hallazgo novedoso es que TBK1 tiene un efecto directo sobre IKKepsilon. «En las células mieloides, pudimos demostrar que TBK1 regula la expresión de la quinasa relacionada IKKepsilon», agrega el Dr. Wegner.

Sin medias tintas

TBK1 reduce la estabilidad de IKKepsilon. Este proceso es independiente de la función enzimática de la proteína. «En consecuencia, TBK1 que no es funcional debido a una mutación puntual todavía puede desestabilizar IKKepsilon», explica el Prof. Gunther Hartmann, director del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica y portavoz del Clúster de Excelencia ImmunoSensation2. «Esto conduce a una degradación continua de la quinasa IKKepsilon en las células inmunitarias humanas».

Por lo tanto, la pérdida de expresión de TBK1 conduce a una mayor abundancia de IKKepsilon. Este mecanismo asegura que pueda ocurrir una respuesta inmune antiviral a pesar de la ausencia de TBK1. La pérdida de función de TBK1 inducida por mutaciones puntuales, por otro lado, no evita la desestabilización y degradación de IKKepsilon, por lo que, en última instancia, ambos factores no están disponibles para la defensa viral. El resultado es una mayor susceptibilidad a las infecciones virales.

Armas de un virus

En un organismo sano, cantidades mayores de IKKepsilon pueden compensar la pérdida de TBK1. Esto se vuelve particularmente importante cuando los virus buscan específicamente eliminar las propias defensas del cuerpo. El virus del herpes simple 1 (HSV-1), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero también el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) pueden inducir específicamente la degradación de TBK1. Además, varias especies bacterianas son capaces de provocar la degradación de TBK1.

«Nuestros datos muestran claramente que las células inmunitarias humanas tienen un importante mecanismo de respaldo», explica el Dr. Wegner. «Son capaces de mantener una respuesta antiviral eficaz incluso cuando se produce la degradación de TBK1 inducida por patógenos. Además, el mecanismo también surte efecto en el caso de pérdida genética de TBK1».