Un estudio muestra que la mutación del canal agitador difiere estructuralmente de los canales de potasio humanos

Potasio (K⁺Los canales ) son pequeños conductos altamente especializados dentro de cada célula viva que son responsables del transporte rápido y extremadamente selectivo de K⁺ iones a través de las membranas celulares. Los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv) son canales transmembrana específicos de potasio que también son sensibles a los cambios de voltaje dentro de la membrana de la célula donde un filtro de selectividad elige K⁺ iones sobre sodio (Na⁺).

Además de dirigir la selectividad de iones, el filtro de selectividad emplea un proceso conocido como inactivación de tipo C, que permite que el filtro de selectividad actúe como una puerta adicional que puede detener el flujo de iones. La inactivación de tipo C es una reorganización del filtro de selectividad que se produce cuando se desencadena la despolarización prolongada de la membrana celular al abrir la puerta de activación de la membrana.

En un estudio dirigido por Luis Cuello, Ph.D., de la Facultad de Medicina del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas (TTUHSC), y Alain J. Labro, Ph.D., de la Universidad de Amberes y la Universidad de Ghent en Bélgica, los investigadores investigaron si una mutación conocida (W434F) que se encuentra dentro del canal Shaker-IR (inactivación eliminada) personifica y acelera funcionalmente el estado de inactivación de tipo C.

El equipo de Cuello-Labro incluyó a D. Marien Cortes de TTUHSC y Laura Coonen, Evelyn Martinez-Morales, Dieter V. Van De Sande y Dirk J. Snyders de la Universidad de Antwerp. Su estudio, «El mutante W434F no conductor adopta, tras la despolarización de la membrana, un estado de inactivación que difiere de los canales de potasio Shaker-IR de tipo salvaje», fue publicado en septiembre por Avances de la ciencia.

El mecanismo de transporte único de K⁺ Los iones definen el comportamiento funcional correcto de cada célula viva. Al hacerlo, la K⁺El mecanismo de transporte controla eficazmente una variedad de procesos muy complejos, como la actividad eléctrica normal de las neuronas cerebrales, la respuesta inmunitaria típica del cuerpo humano contra los patógenos que amenazan la vida y el latido rítmico del corazón humano.

Dentro del corazón humano, uno de estos canales de potasio, el canal hERG, debe sufrir una inactivación de tipo C antes de que pueda funcionar según sea necesario para mantener la periodicidad del corazón, o el intervalo de tiempo entre latidos. Cuello dijo que estas proteínas del canal de potasio están en estado de reposo en una célula normal, pero deben activarse para que funcionen correctamente. Sin embargo, para el funcionamiento normal del corazón humano, es crucial que se sometan a una inactivación de tipo C.

«Después de que se activa, el canal tiene que someterse a una desactivación», explicó Cuello. «Eso es muy importante para el corazón humano porque necesita mantener su periodicidad, y el latido del corazón se basa en esa característica; el canal tiene que inactivarse».

Para obtener más información sobre los canales Kv en humanos, los científicos han estudiado durante muchos años una mutación específica (W434F) dentro del canal Shaker, un canal de potasio derivado de Drosophilia melanogaster, una especie común de mosca de la fruta. Al igual que los canales de potasio en el cuerpo humano, el canal Shaker se compone de proteínas de membrana vitales que desempeñan un papel esencial en el funcionamiento adecuado de la célula y tienen un papel en las operaciones del canal de iones de potasio.

El canal Shaker se descubrió en los EE. UU. hace unos 50 años y estuvo ampliamente disponible, especialmente para quienes estudiaban los canales de potasio, porque era el único canal disponible. Cuando se descubrió una mutación en el canal, W434F, se aceptó ampliamente que representaba el estado inactivado de tipo C de un canal de potasio. Cuello dijo que su equipo ha demostrado que ese no es el caso.

“En este trabajo demostramos que el canal normal que inactiva tiene una estructura y una conformación diferente a la del mutante”, dijo Cuello. «Gracias a nuestro trabajo, dijimos: ‘Oye, ten cuidado porque ese canal mutante tiene una conformación muy diferente, o podrías tener una estructura diferente que no tiene nada que ver con el canal real en el corazón o en el ser humano». cuerpo.’ Esto es importante porque si desea diseñar un fármaco basado en esta suposición de que el canal normal se parece al canal mutante, eso será incorrecto porque parece ser que en el estado inactivo, la estructura del W434F es diferente según nuestro resultado experimental».

El canal mutante se ha utilizado porque básicamente produce un canal que no pasa iones. Cuello dijo que hubo algunos experimentos que sugirieron que el mutante no conduce iones porque está inactivado como los canales normales de potasio en el cuerpo humano. Sin embargo, los resultados de los estudios experimentales de su equipo sugieren fuertemente que el canal mutante está atrapado en una conformación profundamente inactivada y no fisiológicamente relevante. Y debido a que los canales de potasio humanos son muy similares al mutante, el canal Shaker se ha considerado durante años como un sustituto estructural para estudiar todos los canales.

«Ese mutante en particular (W434F) no es una buena comparación con el canal humano inactivado de tipo C que tenemos en el cuerpo, por lo que debemos tener cuidado con él», enfatizó Cuello.

También se creía que el canal carece de la selectividad del potasio o el sodio, pero Cuello dijo que el trabajo de su equipo demostró que no es así.

“El canal sigue siendo selectivo de potasio, lo único que no hace es conducir potasio”, dijo Cuello. «Eso es importante cuando desea diseñar nuevos medicamentos porque le brinda información sobre qué parte de la proteína debe aprovechar para abordarla como un objetivo terapéutico. En este caso, llamamos la atención sobre nuestro trabajo y decimos: ‘Oye, haz no establecer un paralelo estructural entre el canal mutante inactivado y el estado de inactivación de un canal normal en el cuerpo humano.’ Tenga en cuenta que no existe un equivalente estructural, y eso es extremadamente importante».

A medida que avanza su investigación, el laboratorio de Cuello deja de estudiar la mosca de la fruta K⁺ canal y ha comenzado a trabajar con tres isoformas de K humano⁺ canales Dos de los canales con los que están trabajando se expresan en el sistema inmunitario y un canal se expresa en el cerebro.

“Queremos estudiar qué sucede cuando estos canales se inactivan”, razonó Cuello. «¿Cómo es ese proceso aquí y cómo podemos diseñar medicamentos específicos para abordar un estado específico del canal? ¿Necesitamos atacar el canal cuando está en estado cerrado, o debemos abordar el canal cuando está en estado cerrado?» estado abierto? Necesitamos comenzar a estudiar la isoforma humana de todos los canales de potasio si queremos diseñar medicamentos específicos para enfermedades específicas».