Los hallazgos de un estudio del Johns Hopkins Children’s Center en modelos animales muestran que un régimen de antibióticos aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para la tuberculosis (TB) multirresistente (MDR) puede no funcionar para la meningitis tuberculosa. Los estudios en un pequeño número de personas también proporcionan evidencia de que se necesita una nueva combinación de medicamentos para desarrollar tratamientos efectivos para la meningitis tuberculosa debida a cepas MDR.
En un estudio publicado el 29 de diciembre en Comunicaciones de la naturalezalos investigadores demostraron que el régimen de tres antibióticos aprobado por la FDA, bedaquilina, pretomanida y linezolida (BPaL), que se usa para tratar la TB pulmonar debida a cepas MDR, no es eficaz para tratar la meningitis tuberculosa porque la bedaquilina y la linezolida están restringidas al atravesar la barrera hematoencefálica, una red de células que impide la entrada de gérmenes y toxinas al cerebro.
Tuberculosis, causada por la bacteria Tuberculosis micobacteriana, es una amenaza mundial para la salud pública. Según la Organización Mundial de la Salud, es una de las principales causas de muerte por un solo agente infeccioso.
Alrededor del 1% al 2% de los casos de TB progresan a meningitis tuberculosa, la peor forma de TB, que conduce a una infección en el cerebro que provoca un aumento de líquido e inflamación.
«La mayoría de los tratamientos para la meningitis tuberculosa se basan en estudios de tratamientos para la TB pulmonar, por lo que no tenemos buenas opciones de tratamiento para la meningitis tuberculosa», explica Sanjay Jain, MD, autor principal del estudio y director del Johns Hopkins Medicine Center for Investigación de imágenes de infecciones e inflamación.
En 2019, la FDA aprobó el régimen BPaL para tratar las cepas de TB MDR, específicamente aquellas que conducen a la TB pulmonar. Sin embargo, hay datos limitados sobre qué tan bien estos antibióticos cruzan la barrera hematoencefálica.
En un esfuerzo por obtener más información, el equipo de investigación sintetizó una versión químicamente idéntica y capaz de generar imágenes del antibiótico pretomanid. Llevaron a cabo experimentos en modelos de meningitis tuberculosa en ratones y conejos utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) para medir de forma no invasiva la penetración de los pretománidos en el sistema nervioso central, además de utilizar mediciones directas de fármacos en cerebros de ratones. En ambos modelos, los investigadores dicen que las imágenes PET demostraron una excelente penetración de la pretomanida en el cerebro o el sistema nervioso central. Sin embargo, los niveles de pretomanid en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro eran varias veces más bajos que en los cerebros de los ratones.
«Cuando medimos las concentraciones de fármacos en el líquido cefalorraquídeo, descubrimos que muchas veces no tienen relación con lo que sucede en el cerebro», dice Elizabeth Tucker, MD, una de las primeras autoras del estudio y profesora asistente de anestesiología y crítica. medicina asistencial en la facultad de medicina. «Este hallazgo cambiará la forma en que interpretamos los datos de los ensayos clínicos y, en última instancia, tratamos las infecciones en el cerebro».
A continuación, los investigadores midieron la eficacia del régimen BPaL en comparación con el tratamiento estándar de la TB, una combinación de los antibióticos rifampicina, isoniazida y pirazinamida, que se usa para tratar las formas de TB sensibles a los medicamentos. Los resultados mostraron que la capacidad de matar bacterias en el cerebro utilizando el régimen BPaL en el modelo de ratón fue aproximadamente 50 veces menor que el régimen estándar de TB después de seis semanas de tratamiento, probablemente debido a la penetración restringida de bedaquilina y linezolid en el cerebro. La conclusión, dice Jain, es que el «régimen que creemos que funciona muy bien para la MDR-TB en el pulmón no funciona en el cerebro».
En otro experimento que involucró a seis adultos sanos (tres hombres y tres mujeres de entre 20 y 53 años) en el Hospital Johns Hopkins, se utilizaron imágenes PET por primera vez en humanos para mostrar la distribución de pretománidos en los órganos principales, según los investigadores.
De manera similar a lo que se observó en los ratones, el estudio reveló una alta penetración de pretomanid en el cerebro o el sistema nervioso central con niveles de LCR más bajos que los observados en el cerebro. «Nuestros hallazgos sugieren que los regímenes basados en pretomanid, en combinación con otros antibióticos activos contra las cepas MDR con alta penetración en el cerebro, deben probarse para tratar la meningitis por TB-MDR», dice Xueyi Chen, MD, becaria de enfermedades infecciosas pediátricas en la facultad de medicina. y un autor del estudio, que ahora está estudiando combinaciones de tales terapias.
Los investigadores notaron limitaciones, incluidas las pequeñas cantidades de la versión de imagen de pretomanid por sujeto (microgramos) utilizada. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que los estudios con pequeñas cantidades de un fármaco son un predictor fiable de la biodistribución del fármaco.
Junto con Jain, los autores de Johns Hopkins son Filipa Mota, Camilo A. Ruiz-Bedoya, Elizabeth W. Tucker, Daniel P. Holt, Patricia De Jesus, Martin A. Lodge, Clara Erice, Xueyi Chen, Melissa Bahr, Kelly Flavahan, John Kim, Mary Katherine Brosnan, Álvaro A. Ordóñez y Robert F. Dannals. Otro autor es Charles A. Peloquin de la Universidad de Florida.
Este estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. R01-AI145435-A1 R01-AI153349R01-HL131829, R21-AI149760 y K08-AI139371.
