Un inhibidor de molécula pequeña que ataca la mutación genética que causa cáncer y es difícil de atacar. KRAS, que se encuentra en casi el 30 por ciento de todos los tumores humanos, redujo con éxito los tumores o detuvo el crecimiento del cáncer en modelos preclínicos de cáncer de páncreas, mostraron investigadores del Centro de Cáncer Abramson de Penn Medicine, lo que sugiere que el fármaco es un fuerte candidato para ensayos clínicos. El estudio fue publicado hoy en Descubrimiento del cánceruna revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
«Los resultados de este estudio contrastan marcadamente con cualquier cosa que hayamos visto antes en el cáncer de páncreas», dijo el coautor principal Ben Stanger, MD, PhD, Profesor Hanna Wise de Investigación del Cáncer en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania y director del Penn Pancreatic Cancer Research Center. «Incluso en modelos de investigación preclínica para este tipo de cáncer, la mayoría de los medicamentos probados en la última década, incluidas las nuevas inmunoterapias, han tenido un impacto limitado».
Los pacientes con cáncer de páncreas tienen un mal pronóstico general con una tasa de supervivencia a cinco años del 11 por ciento y opciones de tratamiento limitadas. Casi el 90 por ciento de los cánceres de páncreas son provocados por una mutación en el KRAS gen, el oncogén más común entre los tipos de cáncer. La primera terapia dirigida para KRAS fue aprobado el año pasado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con KRAS G12C mutaciones, pero solo el 2 por ciento de los cánceres de páncreas expresan ese tipo de mutación. Alrededor del 36 por ciento de los cánceres de páncreas con una KRAS mutación son KRAS G12D-mutante.
El inhibidor de molécula pequeña utilizado en este estudio, MRTX1133 (desarrollado por Mirati Therapeutics) se dirige específicamente KRAS G12D, como informó la compañía por primera vez el mes pasado en Medicina natural. El estudio de Penn muestra ahora la KRAS-El inhibidor no solo se dirige directamente a las células cancerosas, sino que también coopera inesperadamente con el sistema inmunitario para producir una respuesta duradera al tratamiento, lo cual es importante porque el cáncer eventualmente encuentra una manera de evadir la mayoría de las terapias dirigidas.
«Sabemos por KRAS G12Cestudios y otros estudios de terapia dirigida que la resistencia va a ocurrir», dijo Stanger. «Incluso antes de llegar a los ensayos clínicos, estamos pensando en cómo combinar los medicamentos para que los tumores no regresen. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia para sugerir la inmunoterapia como un socio con KRAS G12D inhibidores».
Los investigadores pudieron evaluar el impacto de MRTX1133 en el sistema inmunitario porque el tipo de modelo utilizado en el estudio permite que el tumor evolucione espontáneamente después de la implantación en ratones sanos, lo que permite discernir el impacto del fármaco en el microambiente tumoral circundante ( TME). El modelo KPC inmunocompetente fue desarrollado por Penn Medicine hace casi 20 años y es el estándar de oro utilizado en todo el mundo para evaluar posibles terapias para el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). PDAC es conocido por tener un TME particularmente denso, lo que contribuye a la resistencia a la terapia.
El equipo de investigación descubrió que el fármaco provocó un aumento de las células T en el TME, lo que mejoró la profundidad y la duración de la respuesta a MRTX1133. Todas las remisiones completas observadas en el estudio estuvieron acompañadas de inmunidad antitumoral mediada por células T. En ratones sin células T, el efecto de MRTX1133 fue breve y los tumores volvieron a crecer mucho más rápido. Estos resultados sugieren que MRTX1133 podría combinarse con inmunoterapia para mejorar la respuesta a largo plazo a la terapia y evitar que el cáncer regrese.
«Después de muchos años de trabajo para encontrar nuevos enfoques muy necesarios para los pacientes con cáncer de páncreas, es emocionante tener una nueva clase de medicamentos en el horizonte», dijo el coautor Robert Vonderheide, MD, DPhil, director de Abramson Cancer Center y el profesor del Centro de Cáncer John H. Glick Abramson en la Facultad de Medicina Perelman, cuyos miembros del laboratorio trabajaron con los del laboratorio de Stanger en un equipo cooperativo enfocado en este estudio. «Somos optimistas de que KRAS G12D los inhibidores llegarán pronto a los ensayos clínicos. KRAS se está rindiendo, y ahora sabemos que el sistema inmunológico puede verlo».
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01-CA229803, R01-CA252225, T32-CA009140 y P30-CA016520), el Instituto de Investigación del Cáncer (CRI4097), el Instituto Parker para el Cáncer
Inmunoterapia, el Penn Pancreatic Cancer Research Center y The Abramson Family Cancer Research Institute.
