Un estudio informa sobre un fármaco que reduce significativamente la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia a los antibióticos

Un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine está ganando terreno en su búsqueda de soluciones al problema global de la resistencia bacteriana a los antibióticos, responsable de casi 1,3 millones de muertes en 2019.

El equipo informa en el diario. Avances de la ciencia un fármaco que, en cultivos de laboratorio y modelos animales, reduce significativamente la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia a los antibióticos, lo que podría prolongar la eficacia de los antibióticos. El fármaco, llamado cloruro de decualinio (DEQ), es una prueba de concepto para los fármacos que retardan la evolución.

«La mayoría de las personas con infecciones bacterianas mejoran después de completar el tratamiento con antibióticos, pero también hay muchos casos en los que las personas empeoran porque las bacterias desarrollan resistencia al antibiótico, que luego ya no puede matar a las bacterias», dijo la autora correspondiente, la Dra. Susan M. Rosenberg, Presidente Ben F. Love en Investigación del Cáncer y profesor de genética molecular y humana, bioquímica y biología molecular y virología y microbiología molecular en Baylor. También es líder de programa en el Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor (DLDCCC).

En este estudio, Rosenberg y sus colegas buscaron medicamentos que pudieran prevenir o retardar el desarrollo de resistencia de la bacteria E. coli a dos antibióticos cuando se exponen a un tercer antibiótico, ciprofloxacina (cipro), el segundo antibiótico más recetado en los EE. UU. y uno asociado con altas tasas de resistencia bacteriana.

La resistencia es causada por nuevas mutaciones genéticas que ocurren en la bacteria durante la infección. El fármaco DEQ reduce la velocidad a la que se forman nuevas mutaciones en las bacterias, encuentra el equipo.

Trabajo previo del laboratorio de Rosenberg había demostrado que los cultivos bacterianos en el laboratorio expuestos a cipro aumentan la tasa de mutación. Encontraron un «programa» mutacional que se activa por las respuestas bacterianas al estrés. Las respuestas al estrés son programas genéticos que instruyen a las células para que aumenten la producción de moléculas protectoras durante el estrés, incluido el estrés causado por bajas concentraciones de cipro. Las concentraciones bajas ocurren al principio y al final de las terapias con antibióticos y si se olvidan las dosis.

Las mismas respuestas al estrés también aumentan la capacidad de hacer mutaciones genéticas, según ha demostrado el grupo de Rosenberg y luego muchos otros laboratorios. Algunas de las mutaciones pueden conferir resistencia al cipro, mientras que otras mutaciones pueden permitir la resistencia a antibióticos que aún no se han encontrado. Los procesos de generación de mutaciones que son activados por las respuestas al estrés se denominan mecanismos de mutación inducidos por el estrés.

Las bacterias con mutaciones de resistencia a los antibióticos pueden sufrir una infección en presencia de cipro. Este estudio es el primero en demostrar que en las infecciones animales tratadas con cipro, la bacteria activa un conocido proceso mutacional genético inducido por el estrés. La resistencia al cipro ocurre principalmente cuando la bacteria desarrolla nuevas mutaciones, tanto clínicamente como en el laboratorio, en lugar de adquirir genes que confieren resistencia a los antibióticos de otras bacterias.

Buscando prevenir el desarrollo de resistencia a los antibióticos, los investigadores examinaron 1.120 medicamentos aprobados para uso humano por su capacidad para reducir la respuesta maestra al estrés bacteriano, que mostraron que contrarresta la aparición de mutaciones de resistencia. Además, y contrariamente a la intuición, querían fármacos «sigilosos» que no retardaran la proliferación bacteriana, lo que conferiría una ventaja de crecimiento a cualquier mutante bacteriano que resistiera el propio fármaco que retarda la mutación. Es decir, medicamentos que no son antibióticos en sí mismos.

«Descubrimos que DEQ cumplía con ambos requisitos. Administrado junto con cipro, DEQ redujo el desarrollo de mutaciones que confieren resistencia a los antibióticos, tanto en cultivos de laboratorio como en modelos animales de infección, y las bacterias no desarrollaron resistencia a DEQ», dijo el primer autor Yin. Zhai, asociado postdoctoral en el laboratorio de Rosenberg. «Además, logramos este efecto de ralentización de la mutación a concentraciones bajas de DEQ, lo que es prometedor para los pacientes. Se necesitan ensayos clínicos futuros para evaluar la capacidad de DEQ para desacelerar la resistencia bacteriana a los antibióticos en los pacientes».