Un estudio ilustra los vínculos entre la reparación del ADN y una rara enfermedad neurodegenerativa

Investigadores del Instituto Francis Crick han ensamblado los cambios genéticos y moleculares que conducen a una rara condición neurodegenerativa progresiva llamada ataxia con apraxia oculomotora 2.

La ataxia con apraxia oculomotora 2 (AOA-2) es una rara condición neurodegenerativa progresiva. La enfermedad, que normalmente se desencadena entre los 7 y los 25 años, provoca problemas en los movimientos musculares y oculares y es una de las principales causas de discapacidad.

Se desencadena por mutaciones en el gen SETX que afectan la producción de una enzima conocida como senataxina. Si bien se sabe que esta enzima es importante para reparar el daño del ADN y mantener la estabilidad del genoma, aún no se comprende el mecanismo preciso de lo que sucede cuando esta enzima no funciona correctamente.

En su estudio, publicado en procedimientos de la Academia Nacional de Cienciaslos científicos realizaron un análisis del genoma completo de células extraídas de pacientes con AOA-2, así como líneas celulares humanas y de ratón que habían sido modificadas genéticamente para eliminar el gen SETX y, por lo tanto, no producían senataxina.

Eliminación de bucles dañinos

Durante los procesos de replicación y transcripción, se copian secciones de ADN y, en ambos casos, esto requiere que las moléculas viajen a lo largo del ADN. No es raro que estas maquinarias de transcripción y replicación choquen, deteniendo el proceso y dando lugar a la formación de bucles en el ADN, llamados bucles R.

Los investigadores encontraron que Senataxin juega un papel importante en la eliminación de estos bucles, para que la transcripción y la copia del ADN puedan continuar correctamente. Senataxin hace esto derritiendo los bucles R para que ya no representen un bloqueo para estos procesos esenciales. Sin Senataxin, hay una acumulación de daño en el ADN y las células se vuelven inestables y mueren.

Radhakrishnan Kanagaraj, primer autor y exinvestigador postdoctoral senior en el Laboratorio de Recombinación y Reparación de ADN, en Crick, dice: «Hay varias formas en que las células pueden solucionar los impedimentos para la transcripción y la replicación. Pero cuando las células no pueden producir senataxina, deben confiar en otros métodos, aumentando la posibilidad de daño al ADN o errores en el proceso de copiado».

Stephen West, líder de grupo del Laboratorio de Reparación y Recombinación de ADN, en Crick, dice: «Si bien la importancia de la senataxina en esta enfermedad se ha establecido desde hace algún tiempo, este es el primer estudio que lleva a cabo un análisis del genoma completo de células extraídas de pacientes para confirmar cómo la falta de funcionamiento correcto de Senataxin está afectando la replicación y transcripción del ADN.

«Otras enfermedades neurológicas, como la ELA, el síndrome de temblor-ataxia, la atrofia muscular espinal proximal autosómica dominante y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también se han relacionado con mutaciones en el gen SETX. Por lo tanto, los estudios futuros podrían conducir a más información valiosa sobre la relación entre este gen y enfermedad».