Diseño de estudio y patrones genómicos globales de tumores de mama metastásicos. a, Descripción de la cohorte del Proyecto metastásico AURORA. b, Diagrama de la metilación del ADN tumoral compartido o individual, WGS/secuenciación del exoma completo (WES) y datos de RNAseq realizados con éxito en cada uno de los 55 participantes; DNAme, metilación del ADN; primitivo, primario; metástasis. c, Perfil global del panorama de la metilación del ADN utilizando los 5000 CpG hipermetilados asociados con el cáncer más variables en 97 tumores primarios y metastásicos emparejados y 34 no emparejados. Las muestras fueron ordenadas intencionalmente por el participante para inspeccionar visualmente la conservación de los patrones de metilación del ADN dentro del participante. d, Análisis de conglomerados jerárquicos supervisados de 102 tumores secuenciados de ARN primarios y metastásicos emparejados y 21 no emparejados usando la denominada lista de genes intrínsecos de 1900 (~1710 genes encontrados en este conjunto de datos)21. e, panel OncoPrint de mutaciones somáticas de ADN que muestra 37 de los genes mutados con mayor frecuencia en 41 tumores primarios y 93 metastásicos. El porcentaje de la derecha indica la frecuencia de mutación de cada gen en las muestras; LumA, luminal A; LumB, Luminal B, Claudin, Claudin-bajo; normal, como normal; Supr, supresión; Ins, inserción. Esta cifra se generó en parte utilizando Servier Medical Art, proporcionado por Servier, con licencia Creative Commons Attribution 3.0 unported. Crédito: Cáncer de naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00491-x
Un estudio nacional multiinstitucional ha identificado características moleculares únicas responsables del desarrollo y la progresión del cáncer de mama metastásico. Una de las características clave implica cambios en el sistema inmunitario que se deben, en parte, a la metilación del gen HLA-A; la metilación es la adición de un pequeño grupo químico a una molécula de ADN. También se encontraron deleciones focales, o la pérdida de parte del gen HLA-A, y fueron mutuamente excluyentes de muestras con metilaciones de ADN. En este estudio, la metilación y las deleciones focales dieron como resultado que hubiera menos células inmunitarias disponibles para atacar las células cancerosas.
Los hallazgos aparecieron el 30 de diciembre de 2022 en Cáncer de naturaleza.
El estudio, dirigido por AURORA US Metastasis Network Project, es uno de los primeros en utilizar múltiples plataformas genómicas para analizar tumores primarios (originales) y sus metástasis emparejadas; la mayoría de los estudios anteriores analizaron los cánceres primarios, o metástasis, de forma aislada unos de otros. En este nuevo estudio de 55 mujeres con cáncer de mama metastásico, los investigadores recolectaron tejido tumoral que representaba 51 cánceres primarios y 102 metástasis pareadas.
«Este estudio involucró una amplia colaboración entre muchas instituciones para avanzar en nuestra comprensión del cáncer de mama», dijo Charles M. Perou, Ph.D., Profesor Distinguido de Oncología Molecular de May Goldman Shaw, codirector del Centro Integral de Cáncer de Mama UNC Lineberger. Programa de Investigación del Cáncer y autor correspondiente de este estudio. «Nuestro conocimiento de la biología del cáncer de mama proviene de estudios de tumores originales, pero cuando las personas mueren de cáncer de mama, es por la enfermedad metastásica, por lo que nuestra falta de comprensión de la biología de la metástasis dificulta la atención del paciente».
Los investigadores encontraron que las células T y las células B, que en gran medida dirigen la respuesta inmune antitumoral, eran notablemente menos en las metástasis. También observaron las diferencias entre varios sitios de metástasis; Las metástasis hepáticas y cerebrales mostraron niveles más bajos de respuesta de células inmunitarias en comparación con los niveles de células inmunitarias que se encuentran en las metástasis pulmonares.
«Descubrimos que alrededor del 17 % de los tumores metastásicos tenían una expresión reducida de un gen que afecta la inmunidad celular y mostraban una capacidad reducida de las células inmunitarias para infiltrarse en su entorno y combatir las células cancerosas», dijo Susana García-Recio, Ph.D., profesor asistente en el laboratorio de Perou en UNC Lineberger y coautor principal de este estudio.
Además de García-Recio, los otros coautores principales del artículo son Toshinori Hinoue, Ph.D., Van Andel Institute, Grand Rapids, MI; Gregory L. Wheeler, Ph.D., y Benjamin J. Kelly, MS, Hospital Pediátrico Nacional, Columbus, OH; y Ana C. Garrido-Castro, MD, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston.
«Este hallazgo representa solo la primera mitad del Proyecto AURORA US Metastasis Network Project, ya que los investigadores lanzaron recientemente un ensayo clínico para ayudar a recolectar más muestras», dijo Nancy E. Davidson, MD, Vicepresidenta Ejecutiva de Asuntos Clínicos en Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, y uno de los fundadores de AURORA. «Los resultados de los análisis de las muestras del ensayo se agregarán a los datos actuales, lo que permitirá una mejor detección de los cambios genómicos para mejorar verdaderamente nuestra comprensión de la enfermedad».
«Observamos cambios en la biología en aproximadamente el 30 % de los pacientes, incluida la pérdida de activación inmunitaria, especialmente en las metástasis hepáticas y cerebrales», dijo Lisa A. Carey, MD, ScM, FASCO, subdirectora de ciencia clínica y L. Richardson and the Marilyn Jacobs Preyer Profesora Distinguida en Investigación del Cáncer de Mama en UNC Lineberger y autora del estudio. «Muchos de estos cambios ocurrieron a través de mecanismos que pueden revertirse o tratarse. Por esta razón, estamos muy entusiasmados con el potencial para mejorar el tratamiento de la enfermedad metastásica, o incluso la prevención de las propias metástasis, en base a este esfuerzo».
«Este estudio crucial, que identifica un nuevo objetivo para controlar potencialmente la enfermedad metastásica, demuestra el valor de la investigación colaborativa de base amplia realizada por personas unidas por su dedicación a una misión vital», dijo Larry Norton, MD, director científico fundador de Breast Cancer Fundación de Investigación.
«Les debemos a nuestros pacientes una tremenda ronda de agradecimiento por ayudarnos a avanzar en estos esfuerzos de investigación y por cualquier contribución que hagan en el futuro», dijo Perou. «Actualmente estamos imitando muchos de estos hallazgos genéticos en nuestros modelos de ratón, donde estamos probando nuevos tratamientos y logrando un progreso real, que esperamos valdrá la pena para los pacientes en un futuro cercano».
Susana García-Recio et al, Multiomics en tumores de mama primarios y metastásicos de la red AURORA US encuentra microambientes y factores epigenéticos de metástasis, Cáncer de naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00491-x
Citación: El estudio identifica las diferencias moleculares entre el cáncer de mama primario y sus metástasis (9 de enero de 2023) consultado el 9 de enero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-01-molecular-differences-primary-breast-cancer.html
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