Un estudio en ratones describe cómo diferentes tipos de células en el cerebro trabajan juntos para suprimir las náuseas

Las náuseas son una especie de sensación general para el cuerpo humano: la desagradable sensación de malestar puede afectarnos como resultado de todo, desde el embarazo o una migraña hasta comer alimentos en mal estado o someterse a quimioterapia.

Sin embargo, a pesar de su ubicuidad, los científicos aún no entienden con precisión cómo funcionan las náuseas a nivel mecánico.

Ahora, un equipo de investigadores dirigido por biólogos celulares de la Escuela de Medicina de Harvard está avanzando en la profundización de nuestra comprensión de las vías cerebrales que controlan las náuseas.

En un estudio realizado en ratones y publicado el 14 de junio en Informes de celdalos científicos describieron un mecanismo por el cual las neuronas inhibitorias en una región específica del cerebro suprimen la actividad de las neuronas excitatorias que causan náuseas para aplacarlas.

El trabajo ilumina la biología básica de las náuseas. Si se afirma en estudios adicionales en animales y humanos, podría informar el desarrollo de mejores medicamentos contra las náuseas.

malestar mediador

Las náuseas evolucionaron para ayudarnos a sobrevivir al provocar vómitos cuando ingerimos toxinas o contraemos una infección. Sin embargo, las náuseas pueden convertirse en un problema importante cuando ocurren en otros contextos, por ejemplo, durante el embarazo o como efecto secundario de tratamientos para el cáncer o la diabetes. Si no se trata, los vómitos incontrolados pueden provocar desequilibrios electrolíticos y, en casos raros, deshidratación potencialmente mortal. Los medicamentos actuales para las náuseas asociadas con estas afecciones no son tan efectivos, en gran parte porque los científicos no tienen una comprensión detallada de cómo el cerebro produce la sensación.

«Realmente no podemos desarrollar mejores estrategias de tratamiento hasta que conozcamos el mecanismo de las náuseas», dijo el autor principal Chuchu Zhang, investigador en biología celular en el HMS.

Zhang y el autor principal Stephen Liberles, profesor de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS, están estudiando una región del tronco encefálico llamada área postrema que parece estar involucrada en las náuseas.

Investigaciones anteriores encontraron que estimular esta región del cerebro induce el vómito, mientras que desactivarla reduce las náuseas, «pero no se sabía cómo desempeña un papel en las náuseas, así que pensamos que este sería un buen lugar para comenzar», dijo Zhang.

en un estudio 2020 en Neurona, Zhang y Liberles identificaron neuronas excitatorias en el área postrema que causan náuseas, junto con sus receptores asociados. Específicamente, caracterizaron las neuronas que expresan el receptor de GLP1, una proteína relacionada con el azúcar en la sangre y el control del apetito. Este receptor, anotaron, es un objetivo común para los medicamentos para la diabetes, para los cuales las náuseas son un efecto secundario importante.

Cuando se activaron las neuronas con receptores GLP1, los ratones mostraron signos de náuseas, y cuando las neuronas se desactivaron, los comportamientos de náuseas se detuvieron. El equipo también mapeó estas neuronas que provocan náuseas, ubicadas fuera de la barrera hematoencefálica, lo que les permite detectar fácilmente las toxinas en la sangre.

«Comprender qué receptores se expresan en el área postrema nos dice qué tipos de vías pueden estar involucradas en la señalización de las náuseas», dijo Zhang.

«Un enfoque tradicional para intervenir en las náuseas es bloquear esas vías de señalización mediante inhibidores farmacológicos», añadió Liberles.

Sin embargo, los investigadores se preguntaron si podría haber otra forma de reducir las náuseas, una que se centre en cambio en las neuronas inhibidoras que suprimen las neuronas excitatorias en el área postrema.

Un camino alternativo

En el nuevo estudio, los investigadores exploraron la estructura y función de las neuronas inhibitorias en el área postrema. El mapeo de estas neuronas reveló que forman una red densa que se conecta con las neuronas excitatorias cercanas. Cuando los investigadores activaron estas neuronas inhibitorias, los ratones detuvieron los comportamientos de náuseas que generalmente son causados ​​por neuronas excitatorias.

Profundizando más, el equipo identificó tres tipos de neuronas inhibidoras en el área postrema. Uno de estos tipos expresa un receptor para GIP, una pequeña proteína liberada por el sistema digestivo después de comer, que estimula la liberación de insulina para controlar el azúcar en la sangre.

«Teníamos curiosidad por saber si esta población de neuronas inhibitorias marcadas por el receptor de GIP podría manipularse para suprimir el comportamiento de las náuseas y cómo funciona ese mecanismo», dijo Zhang.

Cuando los investigadores utilizaron GIP para activar estas neuronas inhibidoras, las corrientes inhibidoras impulsadas por el mensajero químico GABA fluyeron hacia las neuronas excitatorias cercanas, reduciendo su actividad. A nivel conductual, dar a los ratones GIP para activar estas neuronas inhibitorias eliminó los comportamientos de náuseas. Por otro lado, cuando se destruyeron las neuronas inhibitorias, los ratones continuaron mostrando signos de náuseas, incluso después de recibir GIP.

Debido a que los ratones no vomitan, anotó Zhang, el estudio se basó en observar la presencia de comportamientos que sugirieran náuseas, como evitar las sustancias tóxicas. Dado que existen las mismas vías cerebrales en los humanos, los investigadores dicen que es probable que el mecanismo se conserve.

«Al identificar las neuronas inhibidoras que suprimen las náuseas en una región del cerebro farmacológicamente accesible, podemos simplemente activar estas neuronas para contrarrestar las respuestas a las náuseas», explicó Liberles.

«Las neuronas inhibitorias del tronco encefálico en el área postrema son potencialmente un gran objetivo clínico para el desarrollo de fármacos contra las náuseas», añadió Zhang. «Definitivamente es una nueva estrategia para desarrollar tratamientos contra las náuseas».

GIP ya se está estudiando como un tratamiento potencial para las náuseas, dijo Zhang. De hecho, la investigación preliminar ha demostrado que administrar GIP o activar los receptores de GIP puede reducir las náuseas en los animales que vomitan, incluidos los hurones, los perros y las musarañas. Los científicos están trabajando actualmente en la incorporación de GIP en los tratamientos para la diabetes que se dirigen a los receptores GLP1, con el objetivo de disminuir las náuseas como efecto secundario.

Zhang y Liberles planean continuar explorando la biología básica de las náuseas, incluida la forma en que estas neuronas inhibitorias en el cerebro se activan naturalmente y qué otras regiones del cerebro están involucradas en el control de su actividad. El equipo también quiere investigar receptores adicionales expresados ​​por neuronas inhibitorias y los diversos factores de señalización que los involucran.

«Debido a que hay diferentes formas de desencadenar las náuseas, probablemente haya diferentes receptores y factores de señalización involucrados que podrían usarse como objetivos farmacológicos para suprimir las náuseas». dijo Zhang. «Queremos saber más sobre los diversos mecanismos de las náuseas para poder desarrollar estrategias de tratamiento aún mejores que se adapten a condiciones específicas».