Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto una nueva combinación de inmunoterapia, dirigida a los puntos de control tanto en las células T como en las células mieloides supresoras, que reprogramó con éxito el microambiente inmunitario tumoral (TIME) y mejoró significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de cáncer de páncreas. cáncer.
En este estudio, publicado hoy en Cáncer de naturaleza, los investigadores utilizaron perfiles inmunitarios integrales en cánceres de páncreas humanos y de ratón para identificar sistemáticamente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia e investigar posibles dianas terapéuticas. Descubrieron que neutralizar varios mecanismos inmunosupresores distintos del TIME mejoró drásticamente las tasas de supervivencia en modelos de laboratorio, lo que apunta a una posible opción de tratamiento para este cáncer notoriamente letal e insensible.
«Esta terapia de combinación triple condujo a una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos», dijo el autor correspondiente Ronald DePinho, MD, profesor de Biología del Cáncer. «La opinión predominante ha sido que el cáncer de páncreas es impermeable a la inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser vulnerable a la terapia de combinación adecuada. Además, la presencia de estos objetivos en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la emocionante posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas podría algún día ayudar a nuestros pacientes».
El cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer en los Estados Unidos, en parte porque el 80 % de los casos se diagnostican en una etapa avanzada. El cáncer de páncreas también se considera «no inmunogénico», lo que significa que no responde a los inhibidores de puntos de control inmunitarios anti-PD-1 y anti-CTLA-4 comúnmente utilizados. Esto se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras en el TIME, pero los mecanismos detrás de esta resistencia no se comprenden completamente.
Los investigadores utilizaron perfiles inmunológicos de alta dimensión y secuenciación de ARN de una sola célula para estudiar cómo el TIME se ve afectado por una variedad de inmunoterapias. Identificaron proteínas específicas del punto de control inmunitario, 41BB y LAG, que se expresaban en gran medida en las células T agotadas.
Al probar anticuerpos dirigidos a estos puntos de control, los investigadores observaron que los modelos tratados con un agonista 41BB y un antagonista LAG3 en combinación tenían una progresión tumoral más lenta, niveles más altos de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con el tratamiento con anticuerpos solos o con otros inhibidores de puntos de control En particular, estos estudios preclínicos reflejaron fielmente los datos humanos en su falta de eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.
Los investigadores también confirmaron que estos dos objetivos terapéuticos están presentes en muestras de cáncer de páncreas humano, con un 81 % y un 93 % de pacientes analizados que tienen células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente.
Debido a que esta combinación de terapia dual no eliminó por completo los tumores establecidos, los investigadores también examinaron los esfuerzos para reprogramar el TIME para sensibilizar aún más los tumores a la inmunoterapia. Al inicio, el TIME contenía una gran cantidad de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que expresaban CXCR2, una proteína asociada con el reclutamiento de células inmunosupresoras. La inhibición de CXCR2 sola disminuyó la migración de MDSC y bloqueó el crecimiento tumoral, pero no fue curativa. Esto llevó a los investigadores a considerar una combinación dirigida a 41BB, LAG3 y CXCR2.
Fue esta triple combinación la que resultó en la regresión completa del tumor y mejoró la supervivencia general en el 90 % de los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más estricto que desarrolla múltiples tumores de origen espontáneo con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró la regresión completa del tumor en más del 20 % de los casos.
«Estos son resultados alentadores, especialmente considerando la falta de opciones de inmunoterapia efectivas en el cáncer de páncreas», dijo DePinho. «Al enfocarnos en múltiples mecanismos sinérgicos que se interponen en el camino de la respuesta inmunitaria, podemos darles a las células T una oportunidad de luchar para atacar estos tumores. Por supuesto, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y eficaz en la clínica. «, e invitamos a otros investigadores a aprovechar estos resultados. Somos optimistas de que los cánceres de páncreas y, con suerte, otros cánceres no inmunogénicos, en última instancia, pueden volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada».
Los autores señalan que estos agentes de inmunoterapia en particular se encuentran actualmente en ensayos clínicos como monoterapias, lo que sugiere oportunidades potenciales para traducir rápidamente esta triple combinación en estudios clínicos.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Cáncer (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), la Fundación Elsa U. Pardee, el Programa Académico Avanzado de MD Anderson, el Fondo Eleanor Russo para la Investigación Pancreática, Ralph A. Loveys Family Charitable Foundation, Cultural & Charitable Club of Somerset Run, New Jersey Health Foundation, Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research y Pancreatic Cancer Moon Shot de MD Anderson®.
