La lucha contra el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas mediante la inserción de nuevas células inmunitarias sanas en el cerebro ha dado un salto hacia la realidad. Neurocientíficos de la Universidad de California, Irvine y la Universidad de Pensilvania han encontrado una manera de frustrar de forma segura la resistencia del cerebro a ellos, superando un obstáculo clave en la búsqueda.
Su descubrimiento sobre las células cerebrales llamadas microglia anuncia innumerables posibilidades para tratar e incluso prevenir trastornos neurodegenerativos. El trabajo del equipo aparece en el Revista de Medicina Experimental.
Cuando las microglías están sanas, sirven como guerreros de enfermedades de primera línea residentes del sistema nervioso central. «Sin embargo, existe evidencia abrumadora de que pueden volverse disfuncionales en muchas afecciones neurológicas», dijo Mathew Blurton-Jones, profesor de neurobiología y comportamiento de la UCI y coautor principal del estudio. «Hasta hace poco, los científicos han estado analizando principalmente los mecanismos que impulsan la disfunción microglial y tratando de encontrar medicamentos para cambiar su actividad. Pero con este estudio, hemos encontrado una manera de aprovechar potencialmente la microglia para tratar esas enfermedades».
Frederick «Chris» Bennett, profesor asistente de psiquiatría en Penn y coautor principal, agregó: «Hay un obstáculo porque una vez que nuestra propia microglía se desarrolla en el lugar donde se supone que debe estar en nuestro cerebro, no se da por vencida ese espacio. Bloquean la capacidad de entregar nuevas células que tomarían su lugar. Si desea insertar microglía donante, debe agotar la microglía huésped para abrir espacio».
Bennett y su laboratorio se asociaron con Blurton-Jones y su laboratorio en el proyecto.
Microglia depende de la señalización de una proteína en su superficie llamada CSF1R para su supervivencia. Se ha descubierto que el medicamento contra el cáncer aprobado por la FDA, pexidartinib, bloquea esa señalización y los mata. Este proceso parecería ofrecer una forma de liberar espacio en el cerebro para insertar microglía donante sana. Sin embargo, existe un dilema: a menos que se suspenda el pexidartinib antes de agregar la microglía del donante, también los eliminará. Pero una vez que se suspende el fármaco, la microglía del huésped se regenera demasiado rápido para colocarse de manera efectiva en las células del donante.
Este dilema ha desafiado los esfuerzos para tratar a las personas con ciertas afecciones neurológicas raras y graves. Una es la enfermedad de Krabbe, en la que las células del cuerpo no pueden digerir ciertas grasas que son muy abundantes en el cerebro. Actualmente, los médicos utilizan el trasplante de médula ósea y la quimioterapia para tratar de introducir nuevas células inmunitarias similares a la microglía en el cerebro. Pero este enfoque puede ser tóxico y debe llevarse a cabo antes de que se manifiesten los síntomas de Krabbe.
«Nuestro equipo creía que si podíamos superar la resistencia del cerebro a aceptar nuevas microglías, podríamos trasplantarlas con éxito a pacientes usando un proceso más seguro y efectivo para atacar una gran cantidad de enfermedades», dijo la coautora Sonia Lombroso, un doctorado de Penn estudiante y miembro del Bennett Lab. «Decidimos investigar si podíamos hacer que la microglía del donante fuera resistente al fármaco que elimina a sus contrapartes del anfitrión».
Los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para crear una mutación de aminoácido, conocida como G795A, que introdujeron en la microglía de un donante producida a partir de células madre humanas o una línea de células microgliales de ratón. Luego, inyectaron la microglía del donante en modelos de roedores humanizados mientras administraban pexidartinib, con resultados emocionantes.
«Descubrimos que esta pequeña mutación hizo que la microglía del donante se resistiera a la droga y prosperara, mientras que la microglía del huésped continuó muriendo», dijo el coautor Jean Paul Chadarevian, un Ph.D. de la UCI. estudiante que es miembro del laboratorio Blurton-Jones. «Este hallazgo podría generar muchas opciones para desarrollar nuevos tratamientos basados en la microglía. Pexidartinib ya está aprobado para uso clínico y parece ser relativamente bien tolerado por los pacientes».
Los enfoques podrían variar desde la lucha contra la enfermedad reemplazando la microglía disfuncional por otras sanas hasta el diseño de una microglía que pueda reconocer amenazas inminentes y atacarlas con proteínas terapéuticas antes de que causen daño.
El equipo de UCI-Penn cree que los tratamientos basados en este tipo de método microglial podrían desarrollarse dentro de una década. Sus próximas investigaciones incluyen estudiar en modelos de roedores cómo usar el enfoque para atacar las placas cerebrales asociadas con el Alzheimer y contrarrestar Krabbe y otras enfermedades similares.
El apoyo para el proyecto fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias, el Grupo Paul Allen Frontiers, el Premio de la Beca Klingenstein-Simons en Neurociencia y la Fundación Susan Scott.
