La tecnología de interferencia de ARN (RNAi) se ha convertido gradualmente en una tecnología de vanguardia para el tratamiento de enfermedades como los trastornos genéticos y el cáncer debido a su enorme potencial en la regulación de la expresión genética. Sin embargo, la administración eficiente y la seguridad del ARN interferente corto (siRNA) siguen siendo desafíos clave para su aplicación clínica.
Los exosomas, como vesículas extracelulares naturales a escala nanométrica, se han convertido gradualmente en un foco de investigación para optimizar la administración de ARNi debido a su excelente biocompatibilidad, estabilidad, tiempo de circulación in vivo de larga duración y capacidad precisa de focalización tisular. Sin embargo, la administración tradicional de exosomas se basa principalmente en la endocitosis, lo que conduce a una rápida degradación de las moléculas de ARN en los lisosomas, lo que limita la eficiencia de la administración.
En un estudio publicado en Nanotecnología de la naturalezaUn equipo de investigación dirigido por Gan Yong y Yu Miaorong del Instituto de Materia Médica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China, en colaboración con el grupo de Hu Guoqing de la Universidad de Zhejiang, combinando modelos teóricos con estudios experimentales, reveló el papel clave del colesterol en la regulación de la entrega de fármacos de ARN por exosomas y el mecanismo subyacente.
Mediante una estrategia de ingeniería de membranas controlable, los investigadores prepararon exosomas con diferentes contenidos de colesterol, como exosomas de leche, exosomas de jengibre y exosomas derivados de células tumorales. Mediante tecnologías como la microscopía electrónica de transmisión, caracterizaron exhaustivamente el comportamiento de absorción celular de estos exosomas.
Los resultados mostraron que el aumento del contenido de colesterol en la membrana del exosoma mejoró significativamente su interacción con la membrana de la célula objetivo, promoviendo la entrada del exosoma a la célula a través de la fusión de la membrana en lugar de la endocitosis, evitando así la limitación de la degradación lisosómica.
Los modelos moleculares también revelaron que los exosomas ricos en colesterol exhibieron una deformabilidad de membrana más fuerte y pudieron expandir su área de contacto con la membrana celular, entregando así ARNi directamente al citoplasma con alta eficiencia a través de un mecanismo de fusión de membrana.
En el experimento in vitro, los exosomas de leche enriquecidos con 30% de colesterol (30%Chol/MEs) administraron con éxito el ARNi de PLK1, redujeron significativamente los niveles de expresión de proteína y ARNm de PLK1 e indujeron la apoptosis de las células tumorales. El efecto fue significativamente mejor que el de los agentes de transfección tradicionales Lipo 2000 y RNAiMAX.
El experimento in vivo confirmó además que 30% Chol/MEs/siPLK1 podría inhibir eficazmente el crecimiento del tumor en el modelo de tumor colorrectal de ratón a través de inyección oral e intravenosa, lo que indica que estos exosomas especiales tienen un gran potencial como vectores de terapia genética.
En resumen, la modulación exitosa del contenido de colesterol en las membranas de los exosomas para promover la transferencia de carga mediada por fusión de membranas ofrece oportunidades interesantes para el desarrollo de estrategias de terapia génica más seguras y eficientes.
Más información:
Yan Zhuo et al, Entrega citosólica directa de ARNi a través de la fusión de la membrana celular utilizando exosomas enriquecidos con colesterol, Nanotecnología de la naturaleza (2024). DOI: 10.1038/s41565-024-01785-0
Citación:Un estudio muestra que el colesterol mejora la administración de fármacos a través del ARN mediada por exosomas (2024, 20 de septiembre) recuperado el 20 de septiembre de 2024 de https://phys.org/news/2024-09-cholesterol-exosome-rna-drug-delivery.html
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