Un estudio arroja nueva luz sobre un antidepresivo prometedor

La ketamina, un conocido anestésico que se usa en dosis más pequeñas como droga para fiestas, fue aclamada como una «nueva esperanza para la depresión» en un artículo de portada de la revista Time en 2017. Dos años después, la llegada del primer antidepresivo a base de ketamina, el La esketamina en aerosol nasal, fabricada por Johnson & Johnson, fue aplaudida como el avance más emocionante en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo en décadas. Sin embargo, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. todavía limita el uso del aerosol. Se administra principalmente a pacientes deprimidos que no han sido ayudados por otras terapias, en parte porque el mecanismo de acción del nuevo fármaco no se comprende lo suficiente, lo que genera preocupaciones sobre su seguridad.

Hoy, un estudio publicado en Neurona revela nuevos detalles sobre cómo funciona la ketamina, allanando el camino hacia el desarrollo de tratamientos seguros y efectivos para la depresión. La investigación se llevó a cabo en el Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, y en el Instituto de Psiquiatría Max Planck en Munich, Alemania, en colaboración con Helmholtz Zentrum, Munich.

Aunque la depresión va en aumento en los países desarrollados, cobrando un alto precio en términos de sufrimiento humano y pérdidas económicas, no ha habido grandes avances en el tratamiento de la depresión desde la aprobación en 1987 del antidepresivo más famoso de todos los tiempos, el Prozac. Mientras tanto, los medicamentos existentes no brindan alivio a alrededor de un tercio de los pacientes deprimidos. Incluso cuando los medicamentos funcionan, tardan de cuatro a ocho semanas en hacer efecto, un retraso que puede resultar fatal en casos de suicidio. Esa es precisamente la razón de gran parte del entusiasmo por las terapias basadas en ketamina: hacen que las personas se sientan mejor en cuestión de horas. Su acción antidepresiva dura días después de que la droga se haya eliminado del cuerpo. Evidentemente, es la respuesta del cuerpo a la ketamina, en lugar de la ketamina en sí misma, la que produce el efecto deseado, pero la naturaleza de esta respuesta hasta ahora no ha sido clara.

Cuando los científicos intentaron aclarar el mecanismo de acción de la ketamina en estudios anteriores, examinaron su impacto en la expresión génica en los tejidos cerebrales, pero no en las células cerebrales individuales. Este enfoque puede pasar por alto diferencias cruciales entre diferentes tipos de células. Sin embargo, los recientes avances tecnológicos han hecho posible evaluar la expresión génica a un nivel de resolución sin precedentes: el de una sola célula. Estas tecnologías se emplearon en el nuevo estudio, realizado bajo la dirección del Prof. Alon Chen, ex director gerente del Instituto de Psiquiatría Max Planck y actual presidente del Instituto de Ciencias Weizmann.

En este estudio, los investigadores dirigidos por el Dr. Juan Pablo López mapearon la expresión génica en miles de neuronas individuales en el cerebro de ratones a los que se les había administrado una dosis de ketamina. Estas neuronas pertenecen a redes que transmiten sus señales por medio del neurotransmisor glutamato. Se sabe desde la década de 1990 que la ketamina produce sus efectos al actuar sobre dichas neuronas, en contraste con los antidepresivos más antiguos, que afectan principalmente a las neuronas influenciadas por la serotonina. Pero dado que el efecto de la ketamina persiste mucho después de que abandona el cuerpo, su acción no puede explicarse por el mero bloqueo de los receptores de glutamato en la superficie de las neuronas. «Queríamos aclarar la cascada molecular que desencadena la ketamina, lo que lleva a sus efectos antidepresivos sostenidos», dice López.

Para ello, los científicos se centraron en el hipocampo ventral, una región del cerebro que en estudios previos se había asociado con los efectos antidepresivos de la ketamina. Después de mapear la expresión génica en las células de esta área del cerebro del ratón, los investigadores identificaron una subpoblación de neuronas con una firma genética característica. La ketamina había aumentado la expresión de estas neuronas de un gen llamado Kcnq2, que codifica un canal de potasio, es decir, un túnel que se abre en la membrana celular, lo que permite el paso de iones de potasio. Los canales de potasio juegan un papel central en la vida de las neuronas, manteniendo su estabilidad y previniendo su activación excesiva. En una serie de elaborados experimentos a nivel molecular y celular, que incluyeron estudios electrofisiológicos, farmacológicos, conductuales y funcionales, los científicos confirmaron su principal hallazgo: la ketamina ejerce su efecto antidepresivo duradero al mejorar los canales de potasio Kcnq2 en un cierto subtipo de glutamato. neuronas sensibles.

«En el pasado, otros investigadores utilizaron muestras de tejido completo, que se componen de diferentes tipos de células, por lo que se promediaron los efectos de la ketamina en tipos de células específicos», explica López.

Luego, los investigadores probaron los efectos de la ketamina en combinación con un medicamento para la epilepsia, la retigabina, conocida por activar los canales de potasio en el cerebro. Cuando los medicamentos se administraron juntos, los efectos antidepresivos de la ketamina aumentaron significativamente. «Una sola dosis de retigabina fue suficiente para amplificar y prolongar la acción antidepresiva de la ketamina en ratones», dice López. «No solo eso, la ketamina produjo los mismos beneficios cuando se administró en dosis más pequeñas de lo habitual, lo que puede ayudar a reducir sus efectos secundarios no deseados». Dado que ambos fármacos ya cuentan con la aprobación de la FDA, queda abierto el camino para probar su acción combinada en humanos.

Según la Organización Mundial de la Salud, la depresión afecta a casi 300 millones de personas en todo el mundo; más de 700.000 personas se suicidan cada año. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, queda mucho por aprender sobre los mecanismos neuronales que subyacen a la depresión y las formas de manipular esos mecanismos con fármacos.

Al revelar un nuevo mecanismo de acción de la ketamina, el estudio puede hacer posible expandir el uso de medicamentos a base de ketamina. Esto, a su vez, podría ayudar a que estos medicamentos cumplan plenamente su promesa de brindar nuevas esperanzas para la depresión.

«El conocimiento profundo de cómo funcionan los antidepresivos podría conducir a una mejor comprensión de la depresión y ayudar a mejorar los tratamientos existentes», resume Chen.